Structure- and Property-Based Optimization of Efficient Pan-Bromodomain and Extra Terminal Inhibitors to Identify Oral and Intravenous Candidate I-BET787

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作者
David J. Hirst,Paul Bamborough,Niam Al-Mahdi,Davina C. Angell,Heather Barnett,Andrew Baxter,Rino A. Bit,Jack A. Brown,Chun‐wa Chung,Peter D. Craggs,Robert P. Davis,Emmanuel H. Demont,Alan Ferrie,Laurie Gordon,Isobel Harada,Tim C. T. Ho,Ian D. Holyer,Edward Hooper‐Greenhill,Katherine L. Jones,Matthew Lindon
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (12): 10464-10489 被引量:4
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c00959
摘要

The bromodomain and extra terminal (BET) family of bromodomain-containing proteins are important epigenetic regulators that elicit their effect through binding histone tail N-acetyl lysine (KAc) post-translational modifications. Recognition of such markers has been implicated in a range of oncology and immune diseases and, as such, small-molecule inhibition of the BET family bromodomain-KAc protein-protein interaction has received significant interest as a therapeutic strategy, with several potential medicines under clinical evaluation. This work describes the structure- and property-based optimization of a ligand and lipophilic efficient pan-BET bromodomain inhibitor series to deliver candidate I-BET787 (70) that demonstrates efficacy in a mouse model of inflammation and suitable properties for both oral and intravenous (IV) administration. This focused two-phase explore-exploit medicinal chemistry effort delivered the candidate molecule in 3 months with less than 100 final compounds synthesized.
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