Proteotoxicity links therapy-induced cancer cell senescence to Alzheimer’s disease

Eine seneszente Zelle erfährt proteotoxischen Stress durch einen Prozess, der als “Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP)” bezeichnet wird. SASP Faktoren involvieren vermehrte Produktion von Cytokinen und Chemokinen, die die Proteinhomöostase stören. Das führt zu Stress im Endoplasmatischen Retikulum (ER), Unfolded Protein Response (UPR) sowie erhöhter Autophagie in seneszenten Zellen. In dieser Arbeit zeigen wir, dass Therapie-induzierte Seneszenz (TIS), ausgelöst durch Adriamycin (ADR) oder Cyclophosphamid (CTX), zu einer erhöhten Expression von Alzheimer-assoziierten Genen führt. Das ist allerdings nur der Fall, wenn TIS mit SASP und Proteotoxizität korreliert. Außerdem zeigen wir, dass transgene Mäuse mit Alzheimer ebenso Eigenschaften von Seneszenz aufweisen. Mutationen in Genen wie Amyloid-Precursor-Protein (APP) und Presenilin 1 (PSEN1) erzeugen nicht nur Alzheimer, sondern verstärken auch Seneszenz. In APPPS1+/- transgenen Mäusen treten seneszente Zellen zusammen mit Amyloid β (Aβ) Plaques auf. Gleichfalls führt die Überexpression von APP in der Neuroblastom Zelllinie SH-SY5Y zu einer Erhöhung von Seneszenz-Markern, einschließlich ER Stress und Autophagie-assoziierten Lysosomen. Diese Beobachtungen implizieren einen Zusammenhang zwischen Seneszenz und Alzheimer. Wir präsentieren Proteotoxizität als gemeinsamen Nenner dieser beiden Pathologien. Allerdings kommen wir zu dem Ergebnis, dass APP und PSEN1 keine Regulatoren von TIS sind. APP trägt zur TIS-assoziierten Proteotoxizität bei, da ein knock-down von APP zu einer Reduzierung des ER Stress führt. Außerdem, können seneszente Zellen mittels Blockierung der APP Spaltung und somit Bildung von Aβ Plaques durch den Gamma-Sekretase Inhibitor Semagacestat, selektiv getötet werden. Das deutet auf ein senolytisches Potential hin. Allerdings hat Semagacestat keinen Einfluss auf die Expression von ER Stress Marker. Dies suggeriert, dass APP in Eμ-myc Lymphomen Aβ-unabhängig zu ER Stress beiträgt, während diese in Alzheimer eine zentrale Rolle in der Phathophysiologie spielen.