BIONIKK: A phase 2 biomarker driven trial with nivolumab and ipilimumab or VEGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) in naïve metastatic kidney cancer

Background: The nivolumab-ipilimumab combination provides an overall response rate of 42% in first-line metastatic treatment of clear cell renal carcinoma (mccRCC). To date, there is no robust predictive biomarker of response to immune checkpoint inhibitor (ICI). In addition, severe autoimmune disorders occur more frequently with ICI combination than with ICI alone. The objective of this study is to compare the efficacy of ICI alone or in combination in patients according to tumor molecular characteristics. Methods: Using a 35-gene expression mRNA signature, patients were divided into 4 molecular groups (1 to 4). Patients in groups 1 and 4 were randomized to receive nivolumab alone (arms 1A and 4A) or nivolumab plus ipilimumab for 4 injections followed by nivolumab alone (arms 1B and 4B). Patients in groups 2 and 3 were randomized to receive nivolumab plus ipilimumab followed by nivolumab alone (arms 2B and 3B) or a tyrosine kinase inhibitor (sunitinib or pazopanib at the investigator's choice (arms 2C and 3C)). The main objective is the overall response rate by treatment and molecular group. Discussion: BIONIKK is the first trial in mccRCC to study the personalization of treatment with ICI or TKI according to tumor molecular characteristics in mccRCC. This trial is the most appropriate to prospectively identify biomarkers of response to nivolumab used alone or in combination or TKI monotherapy in patients with mccRCC. NCT02960906. Rationnel : Le doublet nivolumab-ipilimumab permet d'obtenir un taux de réponse objective de 42 % en traitement de première ligne métastatique du carcinome rénal à cellules claires (mccRCC). Il n'existe pas de biomarqueur prédictif robuste de réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI). De plus, des toxicités auto-immunes sévères sont rapportées plus fréquemment sous combinaison d'ICI que sous ICI en monothérapie. Cet essai a pour objectif d'évaluer l'efficacité d'un ICI en monothérapie ou en combinaison en fonction des caractéristiques moléculaires tumorales. Méthodes : À l'aide d'une signature d'expression de 35 gènes développée par notre groupe, les patients ont été divisés en 4 groupes moléculaires (1 à 4). Les patients des groupes 1 et 4 ont été randomisés pour recevoir du nivolumab seul (bras 1A et 4A) ou nivolumab plus ipilimumab (4 administrations) suivi de nivolumab seul (bras 1B et 4B). Les patients des groups 2 et 3 ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab plus ipilimumab suivi de nivolumab seul (bras 2B et 3B) soit un inhibiteur de tyrosine kinase (sunitinib ou pazopanib) au choix de l'investigateur (bras 2C et 3C). L'objectif principal est le taux de réponse objectif en fonction du bras de traitement et du groupe moléculaire. Discussion : BIONIKK est le premier essai à étudier la personnalisation des traitements par ICI ou TKI en fonction des caractéristiques moléculaires tumorales dans le mccRCC. Cette étude est la plus appropriée pour identifier prospectivement les biomarqueurs de réponse au nivolumab seul ou en combinaison chez les patients avec un mccRCC. NCT 02960906.