Inhibición de la tripanotión reductasa de leishmania infantum mediada por peptidomiméticos de la hélice α2 de la interfaz de dimerización

Los parasitos del genero Leishmania, agentes etiologicos de la leishmaniosis, son unos protozoos que presentan un metabolismo redox muy peculiar basado en el tripanotion (T[SH]2) y la tripanotion reductasa (TryR), sistema que sustituye al sistema ubicuo glutation/glutation reductasa. El T(SH)2 es una molecula esencial para la supervivencia de estos parasitos en el interior del fagolisosoma de los macrofagos de los hospedadores, ya que controla multitud de procesos celulares entre los que destaca la eliminacion de las especies reactivas de oxigeno. La tripanotion reductasa es una oxidorreductasa encargada de mantener el tripanotion en estado reducido. Esta enzima es un homodimero que presenta dos centros activos formados por residuos de ambas subunidades, de manera que su configuracion dimerica es un requisito indispensable para su actividad. Basandonos en la helice α2 presente en la interfaz de dimerizacion de la TryR, pudimos sintetizar el peptido TRL35 que es capaz de inhibir la enzima desplazando su equilibrio del estado dimerico al monomerico. No obstante, este peptido presentaba ciertas limitaciones entre las que destacaba su baja resistencia a la degradacion proteolitica y su incapacidad para atravesar membranas celulares. Estas limitaciones han sido solventadas utilizando distintas estrategias: i) la sintesis de peptidos-?/s3 derivados del peptido TRL35 y ii) la sintesis de conjugados del peptido TRL35 con peptidos de penetracion celular. Por otro lado, con el objetivo de que estos peptidos puedan interaccionar con la cavidad central de la TryR, se han disenado otras moleculas basadas en una version acortada del peptido TRL35 a la que se han anadido distintos grupos hidrofobicos detras de un espaciador. Estas nuevas versiones del peptido mejoran su capacidad para alterar el estado dimerico de la enzima. Ademas, utilizando un modelo farmacoforico desarrollado a partir de las interacciones entre la TryR y la version acortada del peptido TRL35, se han sintetizado distintos peptidomimeticos de naturaleza no peptidica. Estos compuestos portan como sustituyentes diferentes grupos quimicos que emulan las cadenas laterales de los tres aminoacidos cruciales para la interaccion entre TRL35 y la enzima: K2, Q5 e I9. De entre todos los peptidomimeticos sintetizados, los que mejor conservan las propiedades inhibitorias del peptido TRL35 son los basados en el esqueleto carbonado 5-6-5-triazol-fenil-tiazol y portan los grupos amino, imidazolidinona y naftilo o bifenilo en el extremo de los sustituyentes R1, R2 y R3. Estos peptidomimeticos presentan una potente actividad leishmanicida y, en el caso de las sales cuaternarias del triazol presente en su esqueleto carbonado, una buena selectividad frente a celulas humanas.