The PINK1/Parkin-mediated mitophagy is compromised by PD-associated mutations

帕金 品脱1 粒体自噬 线粒体 自噬 生物 细胞生物学 突变 帕金森病 遗传学 疾病 基因 医学 内科学 细胞凋亡
作者
Sven Geisler,Kira M. Holmström,Angela Treis,Diana Skujat,Stephanie Weber,Fabienne C. Fiesel,Philipp J. Kahle,Wolfdieter Springer
出处
期刊:Autophagy [Taylor & Francis]
卷期号:6 (7): 871-878 被引量:282
标识
DOI:10.4161/auto.6.7.13286
摘要

Mitochondrial dysfunction is an early sign of many neurodegenerative diseases. Very recently, two Parkinson disease (PD) associated genes, PINK1 and Parkin, were shown to mediate the degradation of damaged mitochondria via selective autophagy (mitophagy). PINK1 kinase activity is needed for prompt and efficient Parkin recruitment to impaired mitochondria. PD-associated Parkin mutations interfere with the process of mitophagy at distinct steps. Here we show that whole mitochondria are turned over via macroautophagy. Moreover, disease-associated PINK1 mutations also compromise the selective degradation of depolarized mitochondria. This may be due to the decreased physical binding activity of PD-linked PINK1 mutations to Parkin. Thus, PINK1 mutations abrogate autophagy of impaired mitochondria upstream of Parkin. In addition to compromised PINK1 kinase activity, reduced binding of PINK1 to Parkin leads to failure in Parkin mitochondrial translocation, resulting in the accumulation of damaged mitochondria, which may contribute to disease pathogenesis.
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