Identification and structural analysis of a selective tropomyosin receptor kinase C (TRKC) inhibitor

trk受体 原肌球蛋白受体激酶A 原肌球蛋白受体激酶C 原肌球蛋白受体激酶B 神经营养素 低亲和力神经生长因子受体 化学 生物 受体 生物化学 神经营养因子 血小板源性生长因子受体 生长因子
作者
Zhijie Wang,Jiwei Ren,Kun Jia,Yuming Zhao,Li Liang,Zitian Cheng,Fei Huang,Xiaofei Zhao,Jie Cheng,Shiyu Song,Tiancheng Sheng,Weiqi Wan,Qingqing Shu,Dayong Wu,Junhao Zhang,Tao Lu,Yadong Chen,Ting Ran,Shuai Lü
出处
期刊:European journal of medicinal chemistry [Elsevier]
卷期号:241: 114601-114601 被引量:3
标识
DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114601
摘要

Tropomyosin receptor kinases (TRKs) are a family of TRKA, TRKB and TRKC isoforms. It has been widely reported that TRKs are implicated in a variety of tumors with several Pan-TRK inhibitors currently being used or evaluated in clinical treatment. However, off-target adverse events frequently occur in the clinical use of Pan-TRK inhibitors, which result in poor patient compliance, even drug discontinuation. Although a subtype-selectivity TRK inhibitor may avert the potential off-target adverse events and can act as a more powerful tool compound in the biochemical studies on TRKs, the high sequence similarities of TRKs hinder the development of subtype-selectivity TRK inhibitors. For example, no selective TRKC inhibitor has been reported. Herein, a selective TRKC inhibitor (L13) was disclosed, with potent TRKC inhibitory activity and 107.5-/34.9-fold selectivity over TRKA/B (IC50 TRKA/B/C = 1400 nM, 454 nM, 13 nM, respectively). Extensive molecular dynamics simulations illustrated that key interactions of L13 with the residues and diversely conserved water molecules in the ribose regions of different TRKs may be the structural basis of selectivity. This will provide inspiring insights into the development of subtype-selectivity TRK inhibitors. Moreover, L13 could serve as a tool compound to investigate the distinct biological functions of TRKC and a starting point for further research on drugs specifically targeting TRKC.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
坚强的铅笔完成签到 ,获得积分10
1秒前
英姑应助Fly采纳,获得10
1秒前
5秒前
HXL完成签到 ,获得积分10
7秒前
动听的冰海完成签到 ,获得积分10
9秒前
方方完成签到 ,获得积分10
9秒前
机灵的芷波完成签到 ,获得积分10
11秒前
满鑫完成签到,获得积分10
11秒前
wxnice完成签到,获得积分10
12秒前
吱吱发布了新的文献求助10
12秒前
饱满的大碗完成签到 ,获得积分10
13秒前
27秒前
win完成签到 ,获得积分10
28秒前
ruiii完成签到 ,获得积分10
31秒前
MEMSforever发布了新的文献求助30
35秒前
酷波er应助吱吱采纳,获得10
40秒前
小鱼小鱼快快游完成签到 ,获得积分10
42秒前
蜜蜂威士忌完成签到 ,获得积分10
46秒前
bai1完成签到 ,获得积分10
52秒前
爆米花应助wowser采纳,获得10
52秒前
陈麦子完成签到,获得积分10
53秒前
小杨完成签到 ,获得积分10
56秒前
852应助水盒子采纳,获得10
57秒前
薰硝壤应助科研通管家采纳,获得10
1分钟前
可爱香芦完成签到 ,获得积分10
1分钟前
黑大侠完成签到 ,获得积分10
1分钟前
璇璇完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
nano完成签到 ,获得积分10
1分钟前
慕容飞凤完成签到,获得积分10
1分钟前
勤奋千风完成签到 ,获得积分10
1分钟前
philophysics完成签到,获得积分10
1分钟前
Jaja完成签到,获得积分10
1分钟前
wushuimei完成签到 ,获得积分10
1分钟前
tt完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
Tim完成签到 ,获得积分10
1分钟前
Oct完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
皮皮球完成签到 ,获得积分10
1分钟前
高分求助中
좌파는 어떻게 좌파가 됐나:한국 급진노동운동의 형성과 궤적 2500
Sustainability in Tides Chemistry 1500
TM 5-855-1(Fundamentals of protective design for conventional weapons) 1000
Cognitive linguistics critical concepts in linguistics 800
Threaded Harmony: A Sustainable Approach to Fashion 799
Livre et militantisme : La Cité éditeur 1958-1967 500
氟盐冷却高温堆非能动余热排出性能及安全分析研究 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3052652
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2709874
关于积分的说明 7418298
捐赠科研通 2354492
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1246104
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 605951
版权声明 595921