USP14 promotes tryptophan metabolism and immune suppression by stabilizing IDO1 in colorectal cancer

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作者
Dongni Shi,Xianqiu Wu,Yunting Jian,Junye Wang,Chengmei Huang,Shuang Mo,Yue Li,Fengtian Li,Chao Zhang,Dongsheng Zhang,Huizhong Zhang,Huilin Huang,Xin Chen,Yue Wang,Chuyong Lin,Guozhen Liu,Libing Song,Wenting Liao
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:13 (1) 被引量:71
标识
DOI:10.1038/s41467-022-33285-x
摘要

Indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO1) is an attractive target for cancer immunotherapy. However, IDO1 inhibitors have shown disappointing therapeutic efficacy in clinical trials, mainly because of the activation of the aryl hydrocarbon receptor (AhR). Here, we show a post-transcriptional regulatory mechanism of IDO1 regulated by a proteasome-associated deubiquitinating enzyme, USP14, in colorectal cancer (CRC). Overexpression of USP14 promotes tryptophan metabolism and T-cell dysfunction by stabilizing the IDO1 protein. Knockdown of USP14 or pharmacological targeting of USP14 decreases IDO1 expression, reverses suppression of cytotoxic T cells, and increases responsiveness to anti-PD-1 in a MC38 syngeneic mouse model. Importantly, suppression of USP14 has no effects on AhR activation induced by the IDO1 inhibitor. These findings highlight a relevant role of USP14 in post-translational regulation of IDO1 and in the suppression of antitumor immunity, suggesting that inhibition of USP14 may represent a promising strategy for CRC immunotherapy.
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