Upregulation of COX-2 in the lung cancer promotes overexpression of multidrug resistance protein 4 (MRP4) via PGE2-dependent pathway

下调和上调 肺癌 A549电池 细胞外 癌症研究 环氧合酶 流出 前列腺素E 前列腺素E2 化学 药理学 生物 医学 内分泌学 内科学 生物化学 基因
作者
Han‐Joo Maeng,Wook‐Joo Lee,Qing‐Ri Jin,Ji‐Eun Chang,Won‐Sik Shim
出处
期刊:European Journal of Pharmaceutical Sciences [Elsevier BV]
卷期号:62: 189-196 被引量:28
标识
DOI:10.1016/j.ejps.2014.05.023
摘要

It is apparent that lung cancer is associated with inflammation, with accompanying hallmark elevations of cyclooxygenase 2 (COX-2) and prostaglandin E2 (PGE2) levels. However, the effects of these changes on MRP efflux transporters have not been thoroughly investigated before. Here, we report that upregulation of COX-2 can induce overexpression of MRP4 in both A549 non-small-cell lung cancer cell lines and mouse lung cancer models. In A549 cells, phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) treatment induced upregulation of COX-2 and MRP4 together, but not other MRP transporters. Transient overexpression of human COX-2 cDNA also specifically increased COX-2 and MRP4. Moreover, COX inhibitor treatment and COX-2-specific siRNA significantly inhibited the upregulation of MRP4. Additionally, PMA-treatment increased extracellular PGE2 levels, likely due to increased MRP4 function. Likewise, COX-2-specific siRNA reduced extracellular PGE2 levels. Furthermore, COX-2 upregulation resulted in an increase in mPGES-1, an enzyme responsible for PGE2 production. Finally, metastasized lung cancer model mice exhibited increased expression levels of COX-2 and MRP4, as well as mPGES-1. In conclusion, the present study suggests that overexpression of MRP4 in lung cancer may be attributable to COX-2 upregulation via a PGE2-dependent pathway.
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