FER-mediated tyrosine phosphorylation and PIK3R2/p85β recruitment on IRS4 promotes the PI3K-AKT signaling pathway and tumorigenesis in ovarian cancer

PI3K/AKT/mTOR通路 癌症研究 磷酸化 蛋白激酶B 细胞生物学 酪氨酸磷酸化 受体酪氨酸激酶 激酶 酪氨酸激酶 化学 信号转导 生物
作者
Yanchun Zhang,Xuexue Xiong,Qi Zhu,Jiali Zhang,Yuetong Wang,Jian Cao,Li Chen,Shengmiao Chen,Linjun Hou,Xi Zhao,Piliang Hao,Min Zhuang,Dake Li,Guisheng Fan
标识
DOI:10.1101/2020.07.20.211417
摘要

Abstract Tyrosine phosphorylation, orchestrated by tyrosine kinases and phosphatases, modulates a multi-layered signaling network in a time and space dependent manner. Dysregulation of this post-translational modification is inevitably associated with pathological diseases. Our previous work has demonstrated that non-receptor tyrosine kinase FER is upregulated in ovarian cancer. Knockdown of the kinase attenuates metastatic phenotypes in tumor cells. Here we employed mass spectrometry and biochemical approaches to identify IRS4 as a novel substrate of FER. Using a proximity-based tagging system, we determined that FER-mediated phosphorylation of Tyr779 enables IRS4 to recruit PIK3R2/p85β, the regulatory subunit of PI-3K, and activate the PI3K-AKT pathway. Rescuing IRS4-null ovarian tumor cells with phosphorylation-defective mutant, but not WT IRS4, delayed tumor cell proliferation both in vitro and in vivo . Overall, we revealed a kinase-substrate regulatory mode between FER and IRS4, and the pharmacological inhibition of FER kinase may be beneficial for ovarian cancer patients with PI3K-AKT hyperactivation.
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