Association of serum uric acid with women’s ovarian reserve: observational study and Mendelian randomization analyses

AbstractObjectiveTo investigate the association between serum uric acid and women's ovarian reserve.DesignRetrospective observational study and Mendelian randomization study.SettingUniversity-affiliated in vitro fertilization center.PatientsObservational analyses were undertaken using data from 8,257 women with infertility who finished their first in vitro fertilization treatments between May 2017 and December 2021. Mendelian randomization analyses were based on genome-wide association summary statistics from several biobanks of predominantly European ancestries.InterventionsObservational study involved testing log2 transformed serum uric acid levels (for linear, negative regression, and logistic regression analyses); original uric acid levels (for nonlinear association analyses). Mendelian randomization study involved testing genetically predicted uric acid levels.Main Outcome MeasuresBiomarkers including antimüllerian hormone, basal antral follicle count, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, ratio of follicle-stimulating hormone to luteinizing hormone, estradiol; indices of ovarian response to stimulation including poor ovarian response according to different criteria and oocyte yield.ResultsIn retrospective observational study, all ovarian reserve-related outcomes demonstrated significant differences across serum uric acid quartiles. A two-fold uric acid increase was associated with increased antimüllerian hormone (adjusted β = 0.69; 95% confidence interval [CI], 0.43–0.95), antral follicle count (adjusted incidence rate ratio = 1.10, 95% CI, 1.05–1.14), luteinizing hormone (adjusted β = 0.53, 95% CI, 0.28–0.78), decreased risks of Bologna poor ovarian response (adjusted odds ratio = 0.97; 95% CI, 0.95–0.99) and groups 2–4 Poseidon poor ovarian response (group 2: 0.63, 0.56–0.71; group 3: 0.71, 0.65–0.78; group 4: 0.50, 0.46–0.55), whereas an increased risk of group 1 (1.26, 1.13–1.41). Nonlinear analyses showed a common inflection point at 320–340 μmol/L of uric acid. Interactions between uric acid and antimüllerian hormone and antral follicle count were presented in association with oocyte yield. Mendelian randomization results suggested a significant association between genetically predicted uric acid levels and antimüllerian hormone levels (β = 0.08; 95% CI, 0.04–0.12) but none for uric acid in relation to polycystic ovarian syndrome or other related hormones.ConclusionHigher uric acid levels were associated with better ovarian reserve and increased levels of antimüllerian hormone albeit an increased risk of unexpected poor ovarian response.ResumenAsociación del ácido úrico sérico con la reserva ovárica femenina: estudio observacional y análisis de aleatorización mendelianaObjetivoInvestigar la asociación entre el ácido úrico sérico y la reserva ovárica femenina.DiseñoEstudio observacional retrospectivo y estudio de aleatorización mendeliana.LugarCentro de fertilización in vitro afiliado a la universidad.PacientesSe realizaron análisis observacionales utilizando datos de 8.257 mujeres con infertilidad que terminaron sus primeros tratamientos de fertilización in vitro entre mayo de 2017 y diciembre de 2021.Los análisis de aleatorización mendeliana se basaron en un resumen de asociación de todo el genoma de varias estadísticas de varios biobancos de ascendencia predominantemente europea.IntervencionesEstudio observacional en el que se analizaron los niveles de ácido úrico sérico transformados log2 (análisis de regresión lineal, negativa y lógica); niveles originales de ácido úrico (análisis de asociación no lineal). El estudio de aleatorización mendeliana consistió en realizar pruebas genéticamente predictivas de los niveles de ácido úrico.Principales medidas de resultadosBiomarcadores que incluyen hormona antimulleriana, recuento basal de folículos antrales, hormona folículo estimulante, hormona luteinizante, proporción de hormona folículo estimulante a hormona luteinizante, estradiol; índices de respuesta ovárica a la estimulación, incluida una respuesta ovárica deficiente de acuerdo con diferentes criterios.ResultadosEn un estudio observacional retrospectivo, los resultados relacionados con la reserva ovárica demostraron diferencias significativas entre los cuartiles de ácido úrico sérico. Un aumento de ácido úrico de dos veces se asoció con un aumento de la hormona antimulleriana (beta ajustada = 0.69; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,43–0,95), recuento de folículos antrales (razón de tasas de incidencia ajustada = 1,10, IC 95 %, 1,05–1,14), hormona luteinizante (beta ajustada = 0,53, IC 95 %, 0,28–0,78), disminución de los riesgos de respuesta ovárica pobre según Bolonia (odds ratio ajustado = 0,97; IC 95%: 0,95–0,99) y grupos 2–4 de respuesta ovárica pobre de Poseidón (grupo 2: 0,63,0,56–0,71; grupo 3: 0,71,0,65–0,78; grupo 4: 0,50,0,46-0,55), mientras que un aumento del riesgo del grupo 1 (1,26,1,13-1,41). Los análisis no lineales mostraron un punto de inflexión común a 320-340 mmol/ácido úrico. Las interacciones entre el ácido úrico y la hormona antimulleriana y el contaje de folículos antrales están representadas en asociación con el rendimiento de los ovocitos. Los resultados de la aleatorización mendeliana sugirieron una asociación significativa entre los niveles de ácido úrico predichos genéticamente y los niveles de hormona antimulleriana (beta = 0,08; IC 95 %, 0,04–0,12), pero ninguna para ácido úrico en relación con el síndrome de ovario poliquístico u otras hormonas relacionadas.ConclusiónLos niveles más altos de ácido úrico se asociaron con una mejor reserva ovárica y un aumento de los niveles de hormona antimulleriana, aunque un mayor riesgo de mala respuesta ovárica inesperada.