Η δερεύνηση του βιοχημικού ρόλου των ενζύμων της οικογένειας ADAMTS σε παθολογικές καταστάσεις

Τα μέλη της οικογένειας ADAMTS (Adamalysin-like Metalloproteinases with Thrombospondin motifs) είναι εκκρινόμενες μεταλλοπρωτεϊνάσες που προσδένουν ψευδάργυρο και αποικοδομούν πληθώρα πρωτεογλυκανών και άλλων μορίων του εξωκυττάριου χώρου, συμβάλλοντας στην ομοιόσταση των ιστών κατά τη μορφογένεση, την αναπαραγωγή κ.α. Εκτός από το ρόλο τους ως πρωτεογλυκανάσες, ορισμένες ADAMTSs ρυθμίζουν διάφορες κυτταρικές λειτουργίες, όπως κυτταρικός πολλαπλασιασμός, μετανάστευση, αγγειογένεση κ.α., μέσω αλληλεπιδράσεων των επιμέρους περιοχών τους με αυξητικούς παράγοντες, κυτταροκίνες κλπ. Απορρυθμισμένη έκφραση και λειτουργία αυτών μπορεί να οδηγήσει σε ποικίλες παθολογικές καταστάσεις, όπως οστεοαρθρίτιδα, αθηροσκλήρυνση, καρκίνος, πνευμονικό οίδημα κ.α. Η πλέον μελετημένη παθολογική κατάσταση στην οποία εμπλέκονται οι ADAMTSs είναι η οστεοαρθρίτιδα. Η εκτεταμένη εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου οφείλεται στην αποικοδόμηση της αγγρικάνης από τις ADAMTS-4 και -5, προκαλώντας έτσι απώλεια της λειτουργικότητας του ιστού. Επίσης, απορρυθμισμένη έκφραση των ADAMTSs έχει αναφερθεί σε διάφορους καρκίνους, όπως στους πνεύμονες, στον εγκέφαλο κ.α. Στην παρούσα Διδακτορική Διατριβή διερευνήθηκε ο ρόλος των ADAMTSs στο σύνολο των παθολογικών καταστάσεων που χαρακτηρίζονται ως νεοπλασίες. Πιο συγκεκριμένα, μελετήθηκε η συμμετοχή των ADAMTS-1, -4, -5, -8, -12 και -20 στην ανάπτυξη και στην πρόοδο των καλοήθων, προκακοήθων και κακοήθων νεοπλασιών. Τα επίπεδα έκφρασης και ο in situ εντοπισμός αυτών προσδιορίστηκε σε πληθώρα φρέσκων ανθρώπινων ιστών, όπως ρινικός βλεννογόνος, παχύ έντερο, λάρυγγας αλλά και καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων παχέος εντέρου και μαστού. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως ακόμα και οι ADAMTSs που εμφανίζουν μεγάλη δομική ομοιότητα μεταξύ τους είναι δυνατόν να εμπλέκονται με διαφορετικό τρόπο στις παθολογικές καταστάσεις. Οι ADAMT-5 και -8 παρουσίασαν εντελώς αντίθετα σχέδια έκφρασης. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου και κυρίως στον καρκίνο του λάρυγγα η ADAMTS-5 βρέθηκε να υπερεκφράζεται, αποικοδομώντας τον εξωκυττάριο χώρο και διευκολύνοντας τη διήθηση των καρκινικών κυττάρων, ενώ η ADAMTS-8 παρουσίασε πολύ χαμηλή και μηδενική έκφραση, αντίστοιχα. Αντιθέτως, στον καρκίνο του μαστού όπου η ADAMTS-5 δεν ανιχνεύτηκε, η ADAMTS-8 συνδέθηκε με αυξημένη μεταστατικότητα. Ακόμα, σε αντίθεση με την ADAMTS-5, έκφραση της ADAMTS-8 δεν παρατηρήθηκε σε καλοήθεις νεοπλασίες. Η ADAMTS-1 ανιχνεύτηκε μόνο σε κακοήθεις νεοπλασίες, όπου εμφάνισε διαφορετικές δράσεις ανάλογα με την πρωτεολυτική της κατάσταση. Στον καρκίνο του λάρυγγα ανιχνεύτηκε υπό την ενεργή της μορφή, ενώ στον καρκίνο του παχέος εντέρου υπό τη μορφή θραυσμάτων. Έκφραση αυτής δεν ανιχνεύτηκε σε μη ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού, ενώ παρουσία υποδοχέων οιστρογόνων παρατηρήθηκε παραγωγή της ADAMTS-1 από τα καρκινικά κύτταρα. Η ADAMTS-4, αν και ανιχνεύτηκε μόνο σε κακοήθεις νεοπλασίες όπως και η ADAMTS-1, σε αντίθεση με αυτή παρουσίασε αποκλειστικά προ-μεταστατική δράση. Έκφραση της ADAMTS-4 παρατηρήθηκε κυρίως σε καρκινικά κύτταρα παχέος εντέρου, λάρυγγα και μαστού και συνδέθηκε με προχωρημένα στάδια και υψηλή μεταστατικότητα. Αντιθέτως, υψηλή έκφραση των ADAMTS-12 και -20 ανιχνεύτηκε μόνο στον καρκίνο του λάρυγγα και του μαστού αντίστοιχα, ενώ μόνο η ADAMTS-20 ανιχνεύτηκε και σε καλοήθεις νεοπλασίες. Συμπερασματικά, έγινε σαφές πως η ADAMTS-4 θα μπορούσε να αποτελέσει ένα γενικό στόχο για την ανάπτυξη αναστολέων αυτής, με σκοπό την αποτροπή μετάστασης στις περισσότερες περιπτώσεις κακρκίνου. Αντιθέτως, αναστολή των ADAMTS-5, -12 και ADAMTS-8, -20 θα είχε περισσότερο ενδιαφέρον στο λαρυγγικό καρκίνο και τον καρκίνο του μαστού, αντίστοιχα.