PKM2/PDK1 dual-targeted shikonin derivatives restore the sensitivity of EGFR-mutated NSCLC cells to gefitinib by remodeling glucose metabolism

化学 巴基斯坦卢比 吉非替尼 药理学 新陈代谢 细胞生长 癌症研究 丙酮酸激酶 激酶 表皮生长因子受体 糖酵解 生物化学 受体 生物
作者
Hongyan Lin,Hongwei Han,Minkai Yang,Zhongling Wen,Qingqing Chen,Yudi Ma,Xuan Wang,Changyi Wang,Tongming Yin,Xiaoming Wang,Guihua Lü,Hong‐Yuan Chen,Jinliang Qi,Yonghua Yang
出处
期刊:European journal of medicinal chemistry [Elsevier]
卷期号:249: 115166-115166 被引量:10
标识
DOI:10.1016/j.ejmech.2023.115166
摘要

Pyruvate kinase 2 (PKM2) and pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1) are two key enzymes in tumor glucose metabolism pathway that not only promote tumor growth and proliferation through accelerating aerobic glycolysis, but also contribute to drug resistance of non-small cell lung cancer (NSCLC). Considering that targeting PKM2 or PDK1 alone seems insufficient to remodel abnormal glucose metabolism to achieve significant antitumor activity, we proposed a "two-step approach" that regulates PKM2 and PDK1 synchronously. Firstly, we found that the combination of ML265 (PKM2 activator) and AZD7545 (PDK1 inhibitor) could synergistically inhibit proliferation and induce apoptosis in H1299 cells. Base on this, we designed a series of novel shikonin (SK) thioether derivatives as PKM2/PDK1 dual-target agents, among which the most potent compound E5 featuring a 2-methyl substitution on the benzene ring exerted significantly increased inhibitory activity toward EGFR mutant NSCLC cell H1975 (IC50 = 1.51 μmol/L), which was 3 and 17-fold more active than the lead compound SK (IC50 = 4.56 μmol/L) and the positive control gefitinib (IC50 = 25.56 μmol/L), respectively. Additionally, E5 also showed good anti-tumor activity in xenografted mouse models, with significantly lower toxicity side effects than SK. Moreover, E5 also inhibited the entry of PKM2 into nucleus to regulate the transcriptional activation of oncogenes, thus restoring the sensitivity of H1975 cell to gefitinib. Collectively, these data demonstrate that E5, a dual inhibitor of PKM2/PDK1, may be a promising adjunct to gefitinib in the treatment of EGFR-TKIs resistant NSCLC, deserving further investigation.
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