Suppressing p16INK4a promotes lung regeneration through a fibroblast lipogenic switch

La suppression de p16INK4a favorise la régénération pulmonaire grâce à un interrupteur lipogénique des fibroblastes La régénération des poumons est essentielle pour la récupération après un dommage et /ou pour améliorer le déclin de la fonction associée au vieillissement. Cependant, jusqu'à présent, les thérapies utilisant les progeniteurs endogènes ont échoué dans les maladies pulmonaires chroniques. L'induction de l'inhibiteur du cycle cellulaire p16INK4A peut limiter la capacité du poumon à se régénérer et son inhibition peut être un moyen de promouvoir la capacité des progéniteurs alvéolaires à se renouveler et à se différencier. Nous montrons ici que l'expression de p16INK4A est augmentée dans le sang de cordon des nouveau-nés prématurés. Cette surexpression persiste dans le sang de survivants du dysplasie bronchopulmonaire âgés de 7 à 15 ans. Deux modèles murins d'alvéologenèse ont été utilisés pour comprendre les mécanismes impliqués: l'hyperoxie précoce (de J3 à J14) mimant la DBP et ses séquelles et la pneumonectomie. Chez les souris, p16INK4a augmente dans les fibroblastes pulmonaires après l'hyperoxie et ceci persiste à l'age adulte. Nous montrons que la suppression ou la clairance des cellules surexprimant p16INK4a à l'aide d'un modèle transgénique améliore l'alvéolisation et restaure un poumon normal à l'âge adulte. De même, la néo-alvéolisation a augmenté après la pneumonectomie chez des souris déficientes en p16INK4a. Ce phénomène était associé à une synthèse augmentée de lipides neutres et à la différenciation des lipofibroblastes. Enfin, l'induction de lipofibroblastes avec un agoniste de PPARγ rétablit aussi l'architecture alvéolaire une fois que l'hypoalvéolisation induite par l'hypoxie a été établie. Nous proposons ici la possibilité de promouvoir la régénération du poumon dans deux modèles différents grâce à la modulation de p16INK4a et à son rôle dans la niche des cellules souches, notamment par la différenciation des lipofibroblastes. Globalement, ces données suggèrent que l'activation des lipofibroblastes pourrait être utilisée pour favoriser la régénération pulmonaire.