Proteasome Inhibitors in Treatment of Multiple Myeloma

Mnohočetný myelom, maligní onemocnění plazmatických buněk, zůstává stále velmi obtížně léčitelným hematoonkologickým onemocněním, pro které je nutné hledat nové možnosti terapie ovlivňující jak plazmocyty samotné, tak i mikroprostředí kostní dřeně.Klonální plazmocyty se vyznačují zvýšenou regulací ubikvitin-proteazomové kaskády, což zvyšuje jejich citlivost k působení inhibitorů proteazomu.Léčebné přístupy využívající inhibitory proteazomu patří do éry nových léků a v posledních letech se ukázaly být velice důležitou součástí léčby pacientů s mnohočetným myelomem.Prvním inhibitorem proteazomu schváleným pro léčbu mnohočetného myelomu se stal bortezomib, který vykazoval silné antimyelomové účinky.Bohužel, navzdory jeho vysoké účinnosti se u velkého procenta pacientů s mnohočetným myelomem pacientů po čase objevuje rezistence k jeho působení.Ve snaze překonat rezistenci k bortezomibu a vyvinout inhibitor proteazomu s lepším toxickým profilem byly vyvinuty inhibitory proteazomu druhé generace -carfilzomib, marizomib a MLN9708, které by mohly nadějně změnit průběh mnohočetného myelomu v onemocnění chronické. Klíčová slova mnohočetný myelom -inhibitory proteazomu -bortezomib -carfilzomib -marizomib -MLN9708 SummaryMultiple myeloma, a plasma cell malignancy, still remains a hard-to-treat hematological disease that desperately needs new therapy targeting plasmocytes but also the bone marrow microenvironment.Clonal plasmocytes are characterized by increased regulation of ubiquitin-proteasome pathway which augments their sensitivity to proteasome inhibitors.Treatment strategies based on proteasome inhibitors belong to the era of new drugs, and they have become increasingly important for treatment of multiple myeloma in recent years.Bortezomib became the first proteasome inhibitor approved for the treatment of multiple myeloma and showed remarkable anti-myeloma activity.However, despite its high efficiency, a large proportion of patients have became bortezomib resistant.The second generation of proteasome inhibitorscarfilzomib, marizomib and MLN9708 -were developed in an effort to overcome bortezomib--resistance and find proteasome inhibitors with a better toxic profile.These drugs brought a chance that multiple myeloma would become a chronic disease.