Novel irreversible covalent BTK inhibitors discovered using DNA-encoded chemistry

化学 共价键 布鲁顿酪氨酸激酶 组合化学 药物发现 寡核苷酸 电泳剂 DNA 小分子 环氧化物 生物化学 立体化学 酪氨酸激酶 有机化学 信号转导 催化作用
作者
John P Guilinger,Archna Archna,Martin Augustin,Andreas Bergmann,Paolo A. Centrella,Matthew Clark,John W. Cuozzo,Maike Däther,Marie-Aude Guié,Sevan Habeshian,R. Kiefersauer,Stephan Krapp,Alfred Lammens,Lukas Lercher,Julie Liu,Yanbin Liu,K. Maskos,Michael Mrosek,Klaus Pflügler,Markus Siegert,Heather A. Thomson,Xia Tian,Ying Zhang,Debora L. Makino,Anthony D. Keefe
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier BV]
卷期号:42: 116223-116223 被引量:15
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2021.116223
摘要

Libraries of DNA-Encoded small molecules created using combinatorial chemistry and synthetic oligonucleotides are being applied to drug discovery projects across the pharmaceutical industry. The majority of reported projects describe the discovery of reversible, i.e. non-covalent, target modulators. We synthesized multiple DNA-encoded chemical libraries terminated in electrophiles and then used them to discover covalent irreversible inhibitors and report the successful discovery of acrylamide- and epoxide-terminated Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) inhibitors. We also demonstrate their selectivity, potency and covalent cysteine engagement using a range of techniques including X-ray crystallography, thermal transition shift assay, reporter displacement assay and intact protein complex mass spectrometry. The epoxide BTK inhibitors described here are the first ever reported to utilize this electrophile for this target.
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