Advances in Ru(II)-based Photoactivated Chemotherapy Agents

Many Ru(II) complexes can undergo photoinduced ligand dissociation in aqueous solutions, and the formed aqua Ru(II) species may bind to DNA covalently.This property has been applied to develop novel photoactivated chemotherapy (PACT) agents for cancer treatment in recent years.By finely tuning ligand structures and coordination configurations, PACT may realize highly selective and on-demand release of active species in cancer tissues, leading to an improved efficacy and diminished side effects.In this review, the progress in Ru(II)-based PACT agents was fully discussed and a perspective for their future development was included.Keywords chemical therapy; photoactivation; Ru(II) complexes; ligand dissociation [8,9] 的意外发现揭示了顺铂的抗 肿瘤活性, 随后世界范围的深入研发推动了顺铂及其 5 种类似物成功用于癌症的临床治疗(图 1) [10] .它们的作 用靶点被普遍认为是细胞核内的遗传物质 DNA [11] .以 顺铂为例, 细胞内部较低的 Cl -离子浓度促进了两个 Cl 配体的依次解离, 生成的水合物[cis-Pt(NH 3 ) 2 (H 2 O) 2 ]可 与 DNA 的嘌呤(尤其是鸟嘌呤)碱基共价结合, 导致 DNA 链内交联和链间交联, 从而阻断 DNA 的转录与复 制, 诱导癌细胞死亡.由于水解速度较快, 顺铂在到达 DNA 靶点之前就与细胞内甚至是血液中的生物活性分 子结合, 这不仅降低了疗效, 还导致众多毒副作用.基 于二羧基离去配体的 Pt 药物(如卡铂和奥沙利铂)水解速 率得到有效调控, 毒副作用较顺铂有所降低 [12] .基于这 一药物构效关系, 近年来 Pt(IV)前药的研发备受关注, 图 2 所示的几种该类型配合物已进入临床试验阶段 [12] .与顺铂及其类似物的平面四方配位构型不同, Pt(IV)配 合物为八面体六配位构型, 具有较高的稳定性, 在细胞 内被还原后释放两个轴向配体, 产生类似顺铂的抗癌活 性物种.轴向配体不仅可以用来调控前药的亲水疏水平 衡, 还可以修饰对癌细胞具有靶向性的基团 [13] .在众多 已报道的 Pt(IV)配合物中, 含叠氮配位基团的配合物尤 为独特(图 3) [14～16] .光照这些含叠氮配体的 Pt(IV)配合 物可引起配体解离以及 Pt(II)抗癌活性物种的生成.由 于可以在时间和空间上对光照进行精确操纵, 从而使抗 癌活性物种在肿瘤组织的高选择性释放成为可能.该类 前药常被称为光活化化疗(photoactivated chemotherapy, PACT)药物 [17,18] .其实, 光活化抗癌药物已得到临床应用, 即所谓的 光动力疗法(photodynamic therapy, PDT) [19] , 它是利用光 敏剂、光和氧气三者相互作用产生的活性氧物种(主要 为单重态氧, 1 O 2 )有效灭活癌细胞.一个光敏剂可以产 生众多的单重态氧分子, 这种催化特性赋予光动力疗法 高的活性.但遗憾的是, 许多实体肿瘤细胞由于快速的 增殖以及不足的血供状态而处于乏氧环境 [20,21] , 致使光 动力疗法对该类肿瘤细胞活性低下.与光动力疗法