RANKL inhibition in bone metastases

骨転移は乳がん，前立腺がん，甲状腺がん，腎がん，肺がんをはじめとする種々のがん患者において高頻度で認められ，その患者数は増加する傾向にあると言われている．骨転移はしばしば重大な骨関連事象（病的骨折，脊髄圧迫，骨への放射線治療，または骨に対する外科的処置）を引き起こし，患者のQuality of Lifeを著しく低下させることから，骨関連事象の発現を抑制することが望まれている．骨病変とその結果として生じる骨関連事象には，骨内に進入したがん細胞とそれを取り巻く骨環境が関与している．骨内でがん細胞は骨芽細胞等を介してRANKL（receptor activator for nuclear factor-κB ligand：RANKリガンド）の発現上昇を引き起こす．RANKLは破骨細胞の形成，機能，および生存を司る必須の因子であり，破骨細胞および破骨細胞前駆細胞に発現するRANKL受容体（RANK）に結合し，破骨細胞による骨吸収を促進することで骨破壊を誘導する．骨吸収の際にはがん細胞の増殖や生存を促す因子が放出され，がん細胞のさらなる自己増強（悪循環）に陥る．非臨床試験において，この「悪循環」に重要な役割を果たす分子のひとつであるRANKLを阻害することで，骨病変の進行抑制が認められることが乳がん，前立腺がん，および肺がんのマウスモデル等において確認されている．近年，ヒトRANKLに特異的かつ高い親和性を示すヒト型抗RANKLモノクローナル抗体，デノスマブによるRANKL阻害への期待が寄せられていることから，本稿では，デノスマブの作用機序およびデノスマブの標的であるRANKLに関して基礎研究データを概説するとともに，RANKL/RANK経路に関する最近の研究を紹介する．