SYK κινάση της τυροσίνης. Έκφραση και ρόλος της στον καρκίνο του μαστού

Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η κυτταροπλασματική κινάση της τυροσίνης SYK (Spleen Tyrosine Kinase), η έκφραση και ο ρόλος της στον καρκίνο του μαστού. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού καθώς και σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού. Η Syk απαντάται σε όλα τα κύτταρα του ανοσο-αιμοποιητικού συστήματος και λόγω της ευρείας έκφρασής της εκεί, ο ρόλος της ως ένας σημαντικός ρυθμιστής της μεταγωγής σήματος, ήταν γνωστός μέχρι πρόσφατα, μόνο στο σύστημα αυτό. Η Syk είναι από τις πρώτες κινάσες που, προσδένεται αμέσως μετά την ενεργοποίηση των ανοσο-υποδοχέων στις φωσφορυλιωμένες τυροσίνες τους, μέσω των SH2 περιοχών της και των αλληλεπιδράσεων τους. Η δέσμευση προκαλεί την ενεργοποίησή της καθώς και τη συμμετοχή της στην επαγωγή πληθώρας σημάτων, όπως διαφοροποίησης, ωρίμανσης, κλωνικής επέκτασης, αντίσωμα-εξαρτώμενης κυτταροτοξικότητας, φαγοκυττάρωσης κ.α. ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο των κυττάρων του ανοσο-αιμοποιητικού συστήματος. Ο ρόλος της κινάσης Syk, ως πιθανό ογκοκατασταλτικό γονίδιο του καρκίνου του μαστού προτάθηκε το 2000. Η έκφρασή της βρέθηκε να μειώνεται σημαντικά ή σε ιστό διηθητικού καρκινώματος μαστού και σε καρκινικές κυτταρικές σειρές μαστού, υψηλού βαθμού κακοήθειας. Επιπρόσθετα , η syk εμπόδιζε τη δημιουργία μεταστατικών αποικιών σε in vivo πειράματα με αθυμικά ποντίκια όπως και καρκινικά κύτταρα να αναπτύσσονται ανεξαρτήτως προσφύσεων και να δημιουργούν διηθητικές αποικίες. Ακολούθησαν και άλλες μελέτες που επιβεβαίωσαν τη μειωμένη έκφραση της Syk σε διηθητικό καρκίνωμα μαστού και τη δυνατότητά της να εμποδίζει τη μετακίνηση και την διήθηση καρκινικών κυττάρων μαστού. Όλα τα παραπάνω έκαναν τη μείωση της έκφρασής της να θεωρείται ως κακός προγνωστικός δείκτης και να συνδέεται με αυξημένες πιθανότητες ανάπτυξης μεταστάσεων. Η υπερμεθυλίωση του γονιδίου της Syk, βρέθηκε να είναι ένας μηχανισμός που οδηγεί στη μείωση της έκφρασή της. Η παρεμπόδιση της προόδου του κυτταρικού κύκλου και κατ’ επέκταση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, προτάθηκε ως ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς δράσης της. Στην παρούσα εργασία η έκφραση της syk μελετήθηκε σε δείγματα ασθενών με καρκίνο του μαστού. Σημαντική μείωση της έκφρασής της παρατηρήθηκε σε διηθητικό, σε σχέση με το φυσιολογικό ιστό. Παράλληλα, η έκφρασή της εξαφανίστηκε στους ασθενείς που παρουσίασαν ενδοαγγειακά έμβολα, μία σημαντική ένδειξη ανάπτυξης μεταστατικής νόσου. Επιπρόσθετα, διερευνήθηκε η σχέση της syk και προγνωστικών δεικτών των καρκινωμάτων των ασθενών. Θετική συσχέτιση βρέθηκε να υπάρχει σε πολλές περιπτώσεις, καθιστώντας την εκτίμηση των επίπεδων της έκφρασής ίσως ως ένα ισχυρό μέσο διαλογής, για προγνωστικούς σκοπούς της μεταστατικής νόσου. Δε βρέθηκε να υπάρχει συσχέτιση της έκφρασής της και ρυθμιστών της προόδου του κυτταρικού κύκλου κατά την ύπαρξη κυτταρικής προσκόλλησης, στα δείγματα που εξετάστηκαν, παραπέμποντας πιθανότατα σε διαφορετικό μηχανισμό δράσης της. Επιπρόσθετα, η syk βρέθηκε να σχετίζεται άμεσα με την έκφραση του υποδοχέα Β της Ιντερλευκίνης 8, ρύθμιση του οποίου μπορεί να ευθύνεται για την παρεμπόδιση της κινητικότητας και κατ’ επέκταση της μετανάστευσης των καρκινικών κυττάρων.