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Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity

骨髓生成 髓样 癌症研究 髓源性抑制细胞 造血 T细胞 生物 免疫检查点 免疫疗法 免疫系统 细胞生物学 免疫学 干细胞 癌症 抑制器 遗传学
作者
Laura Strauss,Mohamed A. A. Mahmoud,Jessica D. Weaver,Natalia M. Tijaro-Ovalle,Anthos Christofides,Qi Wang,Rinku Pal,Min Yuan,John M. Asara,Nikolaos Patsoukis,Vassiliki A. Boussiotis
出处
期刊:Science immunology [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:5 (43) 被引量:390
标识
DOI:10.1126/sciimmunol.aay1863
摘要

PD-1, a T cell checkpoint receptor and target of cancer immunotherapy, is also expressed on myeloid cells. The role of myeloid-specific versus T cell-specific PD-1 ablation on antitumor immunity has remained unclear because most studies have used either PD-1-blocking antibodies or complete PD-1 KO mice. We generated a conditional allele, which allowed myeloid-specific (PD-1f/fLysMcre) or T cell-specific (PD-1f/fCD4cre) targeting of Pdcd1 gene. Compared with T cell-specific PD-1 ablation, myeloid cell-specific PD-1 ablation more effectively decreased tumor growth. We found that granulocyte/macrophage progenitors (GMPs), which accumulate during cancer-driven emergency myelopoiesis and give rise to myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), express PD-1. In tumor-bearing PD-1f/fLysMcre but not PD-1f/fCD4cre mice, accumulation of GMP and MDSC was prevented, whereas systemic output of effector myeloid cells was increased. Myeloid cell-specific PD-1 ablation induced an increase of T effector memory cells with improved functionality and mediated antitumor protection despite preserved PD-1 expression in T cells. In PD-1-deficient myeloid progenitors, growth factors driving emergency myelopoiesis induced increased metabolic intermediates of glycolysis, pentose phosphate pathway, and TCA cycle but, most prominently, elevated cholesterol. Because cholesterol is required for differentiation of inflammatory macrophages and DC and promotes antigen-presenting function, our findings indicate that metabolic reprogramming of emergency myelopoiesis and differentiation of effector myeloid cells might be a key mechanism of antitumor immunity mediated by PD-1 blockade.
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