Connexion des désordres métaboliques à l’émergence tumorale : régulation de l’acide gras synthase (FAS) par O-GlcNAcylation et mTOR au cours de la prolifération cellulaire hépatique

Une caractéristique des cellules cancéreuses est la reprogrammation métabolique. En ce sens, l’acide gras synthase (FASN, Fatty Acid Synthase), enzyme de biosynthèse des acides gras, est plus active dans les cellules cancéreuses. Récemment, il a été montré qu’au travers de l’augmentation du flux de la voie des hexosamines (HBP, Hexosamine Biosynthetic Pathway) dont le produit final est l’UDP-GlcNAc, les cellules cancéreuses élèvent leurs niveaux de O-GlcNAcylation, une modification réversible des protéines nucléocytoplasmiques et mitochondriales. Elle est régulée par deux enzymes antagonistes: l’OGT (O-GlcNAc transférase), qui transfère le résidu GlcNAc à partir de l’UDP-GlcNAc sur le groupement hydroxyle d’une sérine ou une thréonine des protéines cibles, et l’OGA (O-GlcNAcase) qui l’hydrolyse. La synthèse d’UDP-GlcNAc fait intervenir différents nutriments tels que le glucose et plus largement les monosaccharides, l’ensemble des acides aminés, la glutamine en particulier, les acides gras et l’UTP. Par conséquent, l’UDP-GlcNAc est un véritable senseur nutritionnel au carrefour des différents métabolismes. Un déséquilibre alimentaire se traduit par des anomalies de O-GlcNAcylation des protéines, certaines associées aux maladies neurodégénératives et cardiovasculaires, au diabète de type 2 ou aux cancers, en particulier ceux liés aux troubles métaboliques.Les travaux de l’équipe sur la lipogenèse hépatique ont montré que la FASN est O-GlcNAcylée de manière nutrition dépendante. La O-GlcNAcylation de la FASN résulte en une réduction de sa dégradation protéasomale et par conséquent en une augmentation de son expression et de son activité. La FASN et l’OGT sont toutes deux plus exprimées dans les tissus tumoraux en comparaison aux tissus sains et semblent être impliquées de manière active dans les mécanismes de tumorigenèse. Certains cancers dont le cancer hépatique sont intimement dépendants des conditions nutritionnelles, un déséquilibre alimentaire ou une pathologie métabolique favorisant leur incidence. Selon GLOBOCAN (in the world, 2020), le cancer hépatique représente le 6ème cancer par sa fréquence (905.677 nouveaux cas/an) et est classé 3ème en termes de mortalité (830.180 décès/an), après le cancer du poumon et le cancer colorectal. L’équipe a également montré une régulation réciproque entre la O-GlcNAcylation et la voie mTOR. Ainsi, l’objectif de ma thèse a été de mieux comprendre le lien entre O-GlcNAcylation, voie mTOR (elle-même dépendante de la nutrition) et expression de la FASN au cours de la prolifération cellulaire, et de relier ces éléments à l’émergence du cancer hépatique. Nous proposons que la suractivation de l’axe mTOR/OGT/FASN dans un contexte de dérégulation nutritionnelle soit un facteur lié à la cancérisation.Par diverses approches, nous avons montré que la FASN et l’OGT co-localisent majoritairement au niveau cytoplasmique. Cette interaction se fait de manière cycle cellulaire dépendante tout en suivant l’expression de la FASN. De plus, nous montrons que l’expression de la FASN dépend de l’OGT lors de la stimulation par le sérum. Le niveau de FASN est également corrélé avec l’activation de la voie PI3K/AKT/mTOR dans les cellules cancéreuses hépatiques, dans les foies de souris obèses et dans un modèle murin d’activation chronique de la voie mTOR.Nos résultats indiquent que la FASN est sous le double contrôle nutritionnel de l’OGT et de mTOR. En retour, le blocage de FASN réduit les niveaux d’OGT et de O-GlcNAcylation, ainsi que l’activation de mTOR, mettant en évidence une nouvelle régulation réciproque entre ces acteurs.L’hyperactivité de la FASN et de la voie mTOR expliquerait comment en partie certaines pathologies métaboliques telles que l’obésité et le diabète de type 2 soit un terreau propice à l’émergence tumorale hépatique. Une meilleure sensibilisation à ces facteurs de risque permettrait de réduire et de mieux prévenir ces types de cancer en constante augmentation dans nos sociétés.