Skp2-mediated ubiquitination and mitochondrial localization of Akt drive tumor growth and chemoresistance to cisplatin

蛋白激酶B 生物 基因敲除 癌症研究 泛素连接酶 癌变 异位表达 顺铂 SKP2型 细胞凋亡 磷酸化 泛素 细胞生物学 细胞生长 癌症 细胞培养 生物化学 基因 化疗 遗传学
作者
Xinfang Yu,Ruike Wang,Yangnan Zhang,Li Zhou,Wei Wang,Haidan Liu,Wei Li
出处
期刊:Oncogene [Springer Nature]
卷期号:38 (50): 7457-7472 被引量:81
标识
DOI:10.1038/s41388-019-0955-7
摘要

The E3 ligase S-phase kinase-associated protein 2(Skp2) is overexpressed in human cancers and correlated with poor prognosis, but its contributions to tumorigenesis and chemoresistance in nasopharyngeal carcinoma (NPC) are not evident. Herein we show that Skp2 is highly expressed in NPC tumor tissues and cell lines. Knockdown of Skp2 suppresses tumor cell growth, colony formation, glycolysis, and in vivo tumor growth. Skp2 promotes Akt K63-mediated ubiquitination and activation, which is required for EGF-induced Akt mitochondrial localization. Importantly, K63-linked ubiquitination enhances the interaction between Akt and HK2 and eventually increases HK2 phosphorylation on Thr473 and mitochondrial localization. Overexpression of Skp2 impaired the intrinsic apoptotic pathway and confers cisplatin resistance. Moreover, ectopic expression of Myr-Akt1 or phosphomimetic HK2-T473D rescued cisplatin-induced tumor suppression in Skp2 knockdown stable cells. Also, depletion of Akt ubiquitination enhances the antitumor efficacy of cisplatin in vitro and in vivo. Finally, we demonstrated that Skp2 is positively correlated with p-Akt and HK2 in NPC tumor tissues. This study highlights the clinical value of Skp2 targeting in NPC treatment.
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