Defective cathepsin Z affects EGFR expression and causes autosomal dominant palmoplantar keratoderma

生物 角质形成细胞 表皮生长因子受体抑制剂 表皮生长因子受体 下调和上调 埃罗替尼 掌跖角化病 癌症研究 分子生物学 组织蛋白酶D 转染 细胞培养 受体 遗传学 基因 生物化学
作者
Kiril Malovitski,Ofer Sarig,Yarden Feller,Shir Bergson,Sari Assaf,Janan Mohamad,Mor Pavlovsky,Moshe Giladi,Eli Sprecher
出处
期刊:British Journal of Dermatology [Wiley]
标识
DOI:10.1093/bjd/ljad167
摘要

Abstract Background Abnormal function of the epidermal growth factor receptor (EGFR) has been recently shown to underlie various disorders of cornification. Objectives Here we aimed at delineating the genetic basis of a novel dominant form of palmoplantar keratoderma (PPK). Methods We used whole exome and direct sequencing, RT-qPCR, protein modelling, confocal immunofluorescence microscopy, immunoblotting, three-dimensional skin equivalents and an enzyme activity assays. Results Whole exome sequencing revealed heterozygous variants (c.274T > C and c.305C > T) in CTSZ encoding cathepsin Z in four individuals with focal PPK, who belong to three unrelated families. Bioinformatics and protein modeling predicted the variants to be pathogenic. Previous studies suggested that EGFR expression may be subject to cathepsin regulation. Immunofluorescence staining revealed reduced cathepsin Z expression in the upper epidermal layers and concomitant increased epidermal EGFR expression in patients harboring CTSZ variants. Accordingly, human keratinocytes transfected with constructs expressing PPK-causing variants in CTSZ displayed reduced cathepsin Z enzymatic activity as well as increased EGFR expression. In line with the role played by EGFR in the regulation of keratinocyte proliferation, human keratinocytes transfected with the PPK-causing variants, showed significantly increased proliferation which was abolished upon exposure to erlotinib, an EGFR inhibitor. Similarly, downregulation of CTSZ resulted in increased EGFR expression and increased proliferation in human keratinocytes, suggestive of a loss-of-function effect of the pathogenic variants. Finally, 3-dimensional organotypic skin equivalents grown from CTSZ-downregulated cells showed increased epidermal thickness and EGFR expression as seen in patient skin; here too, erlotinib was found to rescue the abnormal phenotype. Conclusions Taken collectively, these observations attribute to cathepsin Z a hitherto unrecognized function in epidermal differentiation.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
Avicii完成签到 ,获得积分10
1秒前
2秒前
2秒前
5秒前
Jaja发布了新的文献求助10
6秒前
友好亚男完成签到 ,获得积分10
7秒前
吱吱发布了新的文献求助10
9秒前
认真搞科研啦完成签到,获得积分10
11秒前
哈哈完成签到 ,获得积分10
11秒前
chhzz完成签到 ,获得积分10
14秒前
电子屎壳郎完成签到,获得积分10
14秒前
彭于晏应助吱吱采纳,获得10
16秒前
青菜虫子完成签到 ,获得积分10
17秒前
QCB完成签到 ,获得积分10
24秒前
快乐太英完成签到 ,获得积分10
24秒前
MEMSforever完成签到,获得积分20
36秒前
xiaofenzi完成签到,获得积分10
37秒前
阿浮完成签到 ,获得积分10
38秒前
犬狗狗完成签到 ,获得积分10
42秒前
宁静致远完成签到,获得积分10
43秒前
徐茂瑜完成签到 ,获得积分10
46秒前
水盒子发布了新的文献求助10
48秒前
狮子座完成签到 ,获得积分10
52秒前
星光完成签到 ,获得积分10
52秒前
ccczzzyyy完成签到,获得积分10
53秒前
53秒前
weng完成签到,获得积分10
54秒前
乒坛巨人完成签到 ,获得积分10
59秒前
宸浅完成签到 ,获得积分10
1分钟前
风趣的冬卉完成签到 ,获得积分10
1分钟前
研友_LpvQlZ完成签到,获得积分10
1分钟前
萧水白完成签到,获得积分10
1分钟前
坚强的铅笔完成签到 ,获得积分10
1分钟前
英姑应助Fly采纳,获得10
1分钟前
1分钟前
HXL完成签到 ,获得积分10
1分钟前
动听的冰海完成签到 ,获得积分10
1分钟前
方方完成签到 ,获得积分10
1分钟前
机灵的芷波完成签到 ,获得积分10
1分钟前
满鑫完成签到,获得积分10
1分钟前
高分求助中
좌파는 어떻게 좌파가 됐나:한국 급진노동운동의 형성과 궤적 2500
Sustainability in Tides Chemistry 1500
TM 5-855-1(Fundamentals of protective design for conventional weapons) 1000
Cognitive linguistics critical concepts in linguistics 800
Threaded Harmony: A Sustainable Approach to Fashion 799
Livre et militantisme : La Cité éditeur 1958-1967 500
氟盐冷却高温堆非能动余热排出性能及安全分析研究 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3052652
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2709874
关于积分的说明 7418298
捐赠科研通 2354492
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1246104
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 605951
版权声明 595921