Impact of macrophage glutaminolysis on cardio-metabolic diseases

Les maladies chroniques inflammatoires telles que l’obésité ou l’athérosclérose constituent un problème majeur de santé publique dans les pays occidentaux. Il est désormais bien établi que les cellules immunitaires, et en particulier les macrophages, jouent un rôle essentiel dans l’initiation et la progression de ces maladies métaboliques. En effet, les macrophages résidents au sein des tissus contrôlent leur homéostasie comme par exemple l’expansion du tissu adipeux viscéral ou la thermogenèse du tissu adipeux brun. Cependant, les mécanismes restent mal compris. L’immuno-métabolisme est un nouveau domaine de recherche qui illustre l’adaptabilité des macrophages à leur environnement nutritionnel pour le maintien de leurs fonctions. Nous nous sommes ainsi intéressés au rôle de la glutamine dans l’homéostasie des macrophages et son impact sur l’obésité et l’athérosclérose. Pour cela, nous avons génétiquement supprimé l’enzyme limitante hydrolysant la glutamine en glutamate, appelée glutaminase 1 (Gls1), spécifiquement au sein des cellules myéloïdes. Dans notre première étude, nos données démontrent que l’absence de Gls1 dans les cellules myéloïdes conduit à une intolérance au glucose sous régime riche en graisses, associée à une diminution des niveaux de norépinephrine dans le tissu adipeux brun conduisant alors à un défaut de thermogenèse. Nos résultats mettent en évidence une diminution de l’adhésion des macrophages de la moelle épinière aux neurones glutamatergiques et diminuant ainsi l’activation de ces derniers. Notre étude démontre donc le rôle de la glutaminolyse des macrophages dans le contrôle du tonus sympathique des tissus adipeux thermogéniques. Dans un second temps nous avons étudié l’impact la glutaminolyse des cellules myéloïdes sur le développement de l’athérosclérose. L’invalidation de la glutaminolyse des cellules myéloïdes entraîne une augmentation de la surface de la plaque athéromateuse. En particulier, nous avons pu observer une augmentation de la nécrose des plaques suggérant une nouvelle fonction de la glutaminolyse des macrophages. Nous avons également pu valider cette association dans des plaques athéromateuses humaines. Bien que la déficience en Gls1 dans les macrophages n’altère pas leur survie, nous avons pu mettre en évidence un rôle clé de cette voie dans le processus d’efférocytose. L’analyse des mécanismes en aval a révélé une altération de la polarisation alternative des macrophages chez ces souris associée à une reprogrammation du métabolisme mitochondrial. La modulation de ces voies conduit à une baisse d’activité de Rac1 expliquant ainsi le défaut d’efférocytose. Ainsi, notre seconde étude identifie la glutaminolyse des cellules myéloïdes comme un acteur essentiel dans le développement des maladies cardiovasculaires.