3-(Piperidin-4-ylmethoxy)pyridine Containing Compounds Are Potent Inhibitors of Lysine Specific Demethylase 1

脱甲基酶 化学 赖氨酸 组蛋白 生物化学 甲基化 单胺氧化酶 基因 氨基酸
作者
Fangrui Wu,Chao Zhou,Yuan Yao,Liping Wei,Zizhen Feng,Lisheng Deng,Yongcheng Song
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:59 (1): 253-263 被引量:81
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01361
摘要

Methylation of histone lysine residues plays important roles in gene expression regulation as well as cancer initiation. Lysine specific demethylase 1 (LSD1) is responsible for maintaining balanced methylation levels at histone H3 lysine 4 (H3K4). LSD1 is a drug target for certain cancers, due to important functions of methylated H3K4 or LSD1 overexpression. We report the design, synthesis, and structure–activity relationships of 3-(piperidin-4-ylmethoxy)pyridine containing compounds as potent LSD1 inhibitors with Ki values as low as 29 nM. These compounds exhibited high selectivity (>160×) against related monoamine oxidase A and B. Enzyme kinetics and docking studies suggested they are competitive inhibitors against a dimethylated H3K4 substrate and provided a possible binding mode. The potent LSD1 inhibitors can increase cellular H3K4 methylation and strongly inhibit proliferation of several leukemia and solid tumor cells with EC50 values as low as 280 nM, while they had negligible effects on normal cells.
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