Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses

提吉特 CD28 癌症研究 封锁 细胞毒性T细胞 CD8型 T细胞 阿替唑单抗 生物 受体 免疫检查点 免疫系统 免疫疗法 免疫学 无容量 生物化学 体外
作者
Karl L. Banta,Xiaozheng Xu,Avantika S. Chitre,Amelia Au‐Yeung,Chikara Takahashi,William O’Gorman,Thomas D. Wu,Stephanie Mittman,Rafael Cubas,Laëtitia Comps‐Agrar,Amit Fulzele,Eric J. Bennett,Jane L. Grogan,Enfu Hui,Eugene Y. Chiang,Ira Mellman
出处
期刊:Immunity [Cell Press]
卷期号:55 (3): 512-526.e9 被引量:260
标识
DOI:10.1016/j.immuni.2022.02.005
摘要

Dual blockade of the PD-1 and TIGIT coinhibitory receptors on T cells shows promising early results in cancer patients. Here, we studied the mechanisms whereby PD-1 and/or TIGIT blockade modulate anti-tumor CD8+ T cells. Although PD-1 and TIGIT are thought to regulate different costimulatory receptors (CD28 and CD226), effectiveness of PD-1 or TIGIT inhibition in preclinical tumor models was reduced in the absence of CD226. CD226 expression associated with clinical benefit in patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC) treated with anti-PD-L1 antibody atezolizumab. CD226 and CD28 were co-expressed on NSCLC infiltrating CD8+ T cells poised for expansion. Mechanistically, PD-1 inhibited phosphorylation of both CD226 and CD28 via its ITIM-containing intracellular domain (ICD); TIGIT's ICD was dispensable, with TIGIT restricting CD226 co-stimulation by blocking interaction with their common ligand PVR (CD155). Thus, full restoration of CD226 signaling, and optimal anti-tumor CD8+ T cell responses, requires blockade of TIGIT and PD-1, providing a mechanistic rationale for combinatorial targeting in the clinic.
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