Targeting ABCD1 inhibits peroxisomal fatty acid oxidation to selectively eliminate acute myeloid leukemia cells

过氧化物酶体 髓系白血病 肾上腺脑白质营养不良 过氧化物酶体障碍 β氧化 白血病 造血 脂质代谢 生物化学 髓样 生物 化学 下调和上调 脂肪酸 癌症研究 内生 基因沉默 调节器 药理学 细胞生物学 祖细胞 线粒体 干细胞 体外 蓝蛋白 ATP结合盒运输机 脂肪酸代谢 细胞培养 新陈代谢 细胞生长 脂肪酸合成
作者
Ekaterina N Parfenova,Nikolina Vrdoljak,Drake Mosca,Juan J. Aristizabal‐Henao,Michael A Kiebish,Mark D Minden,Paul A. Spagnuolo
出处
期刊:Blood [Elsevier BV]
卷期号:147 (24): 2930-2943 被引量:2
标识
DOI:10.1182/blood.2025031202
摘要

ABSTRACT: Altered lipid metabolism enables growth of acute myeloid leukemia (AML) cells. Although mitochondrial lipid oxidation is well characterized, the contribution of peroxisomal fatty acid oxidation (pFAO) is unclear. In this study, we demonstrate that AML cells upregulate the peroxisomal very long-chain fatty acid (VLCFA) transporter ABCD1 and increase endogenous levels of pFAO relative to healthy hematopoietic cells. Genetic silencing or pharmacological inhibition of ABCD1, with eicosenol, impairs pFAO causing accumulation of VLCFAs and selective AML cell death in vitro and in vivo. Loss of ABCD1 disrupts peroxisomal fatty acid import and lipid homeostasis in AML, whereas normal progenitors remain viable by upregulating glycolysis. In murine models, ABCD1 inhibition with eicosenol reduces leukemia burden and prolongs survival without toxicity. These findings identify ABCD1 as a regulator of pFAO and a novel anti-AML therapeutic target.

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