Bosutinib Stimulates Macrophage Survival, Phagocytosis, and Intracellular Killing of Bacteria

博舒替尼 微生物学 吞噬作用 生物 巨噬细胞 先天免疫系统 体外 免疫学 免疫系统 达沙替尼 生物化学 髓系白血病 伊马替尼
作者
Ronni A. G. da Silva,Claudia J. Stocks,Guangan Hu,Kimberly Kline,Jianzhu Chen
出处
期刊:ACS Infectious Diseases [American Chemical Society]
卷期号:10 (5): 1725-1738 被引量:4
标识
DOI:10.1021/acsinfecdis.4c00086
摘要

Host-acting compounds are emerging as potential alternatives to combating antibiotic resistance. Here, we show that bosutinib, an FDA-approved chemotherapeutic for treating chronic myelogenous leukemia, does not possess any antibiotic activity but enhances macrophage responses to bacterial infection. In vitro, bosutinib stimulates murine and human macrophages to kill bacteria more effectively. In a murine wound infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecalis, a single intraperitoneal bosutinib injection or multiple topical applications on the wound reduce the bacterial load by approximately 10-fold, which is abolished by macrophage depletion. Mechanistically, bosutinib stimulates macrophage phagocytosis of bacteria by upregulating surface expression of bacterial uptake markers Dectin-1 and CD14 and promoting actin remodeling. Bosutinib also stimulates bacterial killing by elevating the intracellular levels of reactive oxygen species. Moreover, bosutinib drives NF-κB activation, which protects infected macrophages from dying. Other Src kinase inhibitors such as DMAT and tirbanibulin also upregulate expression of bacterial uptake markers in macrophages and enhance intracellular bacterial killing. Finally, cotreatment with bosutinib and mitoxantrone, another chemotherapeutic in clinical use, results in an additive effect on bacterial clearance in vitro and in vivo. These results show that bosutinib stimulates macrophage clearance of bacterial infections through multiple mechanisms and could be used to boost the host innate immunity to combat drug-resistant bacterial infections.

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