Reliability of high-quantity human brain organoids for modeling microcephaly, glioma invasion and drug screening

类有机物 药物发现 小头畸形 生物 人脑 药物开发 计算生物学 神经科学 生物信息学 药品 遗传学 药理学
作者
Anand Ramani,Giovanni Pasquini,Niklas J. Gerkau,Vaibhav Jadhav,Omkar Suhas Vinchure,Nazlican Altinisik,Hannes Windoffer,Sarah M. Muller,Ina Rothenaigner,Sean Lin,Aruljothi Mariappan,Dhanasekaran Rathinam,Ali Mirsaidi,Olivier Goureau,Lucia Ricci‐Vitiani,Quintino Giorgio D’Alessandris,Bernd Wollnik,Alysson R. Muotri,Limor Freifeld,Nathalie Jurisch‐Yaksi
出处
期刊:Nature Communications [Nature Portfolio]
卷期号:15 (1) 被引量:9
标识
DOI:10.1038/s41467-024-55226-6
摘要

Abstract Brain organoids offer unprecedented insights into brain development and disease modeling and hold promise for drug screening. Significant hindrances, however, are morphological and cellular heterogeneity, inter-organoid size differences, cellular stress, and poor reproducibility. Here, we describe a method that reproducibly generates thousands of organoids across multiple hiPSC lines. These High Quantity brain organoids (Hi-Q brain organoids) exhibit reproducible cytoarchitecture, cell diversity, and functionality, are free from ectopically active cellular stress pathways, and allow cryopreservation and re-culturing. Patient-derived Hi-Q brain organoids recapitulate distinct forms of developmental defects: primary microcephaly due to a mutation in CDK5RAP2 and progeria-associated defects of Cockayne syndrome. Hi-Q brain organoids displayed a reproducible invasion pattern for a given patient-derived glioma cell line. This enabled a medium-throughput drug screen to identify Selumetinib and Fulvestrant, as inhibitors of glioma invasion in vivo. Thus, the Hi-Q approach can easily be adapted to reliably harness brain organoids’ application for personalized neurogenetic disease modeling and drug discovery.
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