Discovery of BGB-8035, a Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase for B-Cell Malignancies and Autoimmune Diseases

布鲁顿酪氨酸激酶 酪氨酸激酶 化学 断点群集区域 激酶 癌症研究 信号转导 药理学 受体 生物化学 医学
作者
Yunhang Guo,Nan Hu,Ye Liu,Wei Zhang,Desheng Yu,Gongyin Shi,Bo Zhang,Longbo Yin,Wei Min,Xi Yuan,Lusong Luo,Fan Wang,Xiaomin Song,Xin Lei,Qiang Wei,Yong Li,Ying Guo,Shuaishuai Chen,Taichang Zhang,Shuo Zhang
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (6): 4025-4044 被引量:5
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01938
摘要

Bruton's tyrosine kinase (BTK) plays an essential role in B-cell receptor (BCR)-mediated signaling as well as the downstream signaling pathway for Fc receptors (FcRs). Targeting BTK for B-cell malignancies by interfering with BCR signaling has been clinically validated by some covalent inhibitors, but suboptimal kinase selectivity may lead to some adverse effects, which also makes the clinical development of autoimmune disease therapy more challenging. The structure-activity relationship (SAR) starting from zanubrutinib (BGB-3111) leads to a series of highly selective BTK inhibitors, in which BGB-8035 is located in the ATP binding pocket and has similar hinge binding to ATP but exhibits high selectivity over other kinases (EGFR, Tec, etc.). With an excellent pharmacokinetic profile as well as demonstrated efficacy studies in oncology and autoimmune disease models, BGB-8035 has been declared a preclinical candidate. However, BGB-8035 showed an inferior toxicity profile compared to that of BGB-3111.
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