EGF inhibits constitutive internalization and palmitoylation-dependent degradation of membrane-spanning procancer CDCP1 promoting its availability on the cell surface

棕榈酰化 内化 生物 细胞生物学 癌症研究 表皮生长因子 表皮生长因子受体 细胞 细胞膜 泛素 受体 生物化学 半胱氨酸 基因
作者
Mark N. Adams,Brittney S. Harrington,Yaowu He,Claire Davies,Sarah Wallace,Naven Chetty,Alexander J. Crandon,Niara Oliveira,Catherine Shannon,Jermaine Coward,John W. Lumley,Lewis Perrin,Jane E. Armes,John D. Hooper
出处
期刊:Oncogene [Springer Nature]
卷期号:34 (11): 1375-1383 被引量:31
标识
DOI:10.1038/onc.2014.88
摘要

Many cancers are dependent on inappropriate activation of epidermal growth factor receptor (EGFR), and drugs targeting this receptor can improve patient survival, although benefits are generally short-lived. We reveal a novel mechanism linking EGFR and the membrane-spanning, cancer-promoting protein CDCP1 (CUB domain-containing protein 1). Under basal conditions, cell surface CDCP1 constitutively internalizes and undergoes palmitoylation-dependent degradation by a mechanism in which it is palmitoylated in at least one of its four cytoplasmic cysteines. This mechanism is functional in vivo as CDCP1 is elevated and palmitoylated in high-grade serous ovarian tumors. Interestingly, activation of the EGFR system with EGF inhibits proteasome-mediated, palmitoylation-dependent degradation of CDCP1, promoting recycling of CDCP1 to the cell surface where it is available to mediate its procancer effects. We also show that mechanisms inducing relocalization of CDCP1 to the cell surface, including disruption of its palmitoylation and EGF treatment, promote cell migration. Our data provide the first evidence that the EGFR system can function to increase the lifespan of a protein and also promote its recycling to the cell surface. This information may be useful for understanding mechanisms of resistance to EGFR therapies and assist in the design of treatments for EGFR-dependent cancers.
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