Phenotypic Heterogeneity in Alzheimer's Disease: the study of molecular factors involved in generation of different clinical-pathological phenotypes.

La malattia di Alzheimer (MA) è la forma più comune di demenza tra gli anziani. È caratterizzata da una progressiva perdita di memoria, deficit cognitivi ed alterazioni comportamentali. Fino ad ora, la MA è stata pensata come un'entità clinico-patologica unitaria. Tuttavia, negli ultimi anni, diversi studi hanno portato al riconoscimento di fenotipi clinici e neuropatologici distinti, suggerendo una nuova visone della malattia come altamente eterogenea. Studi recenti hanno rivelato che gli aggregati di Aβ presenti nei cervelli di diversi pazienti Alzheimer potrebbero presentare caratteristiche strutturali differenti e che tali gruppi pleomorfi potrebbero essere correlati con fenotipi distinti della malattia. \nLa neuroinfiammazione è un aspetto affascinante e ancora poco esplorato della MA. Il ruolo della neuroinfiammazione nella patogenesi della malattia è supportato dalla scoperta di mutazioni geniche, codificanti per i recettori immunitari, associate ad un aumentano rischio di sviluppare la MA. Tuttavia, il coinvolgimento della neuroinfiammazione nella generazione di diversi profili clinico-patologici della MA è tuttora sconosciuto. \nLo Scopo di questo progetto è stato quello di studiare i principali meccanismi molecolari coinvolti nella generazione di diversi fenotipi clinici/neuropatologici della patologia e possibilmente fornire i presupposti per una classificazione molecolare della malattia. Seguendo un approccio simile a quello largamente utilizzato nello studio delle malattie da prioni, è stata scelta una strategia multidisciplinare al fine di: \n1) Identificare i profili molecolari basati sul contenuto dei peptidi Aβ nel cervello di pazienti con differenti fenotipi clinici e neuropatologici di MA. \n2) Verificare l'ipotesi che alcuni attori della neuroinfiammazione (cellule microgliali e citochine) siano coinvolti nella determinazione dei fenotipi clinici e patologici della MA. \nAbbiamo trovato che in entrambe le forme sporadiche ed ereditarie della MA, gli aggregati di amiloide differiscono nella composizione biochimica delle specie di Aβ. Queste differenze influenzano le proprietà fisico-chimiche degli aggregati di Aβ tra cui la cinetica di aggregazione, la resistenza alla degradazione da parte delle proteasi, la capacità di “seeding” e quella di indurre profili distinti di Aβ-amiloidosi quando iniettati nei topi. Riguardo la microglia, abbiamo scoperto che essa è differentemente rappresentata all'interno del cervello di diversi pazienti Alzheimer e che tali differenze riguardano morfologia, distribuzione e densità. Abbiamo osservato che i livelli complessivi delle molecole neuroinfiammatorie analizzate sono significativamente più alti nei campioni di MA rispetto ai controlli, indipendentemente dal loro effetto pro o anti-infiammatorio. Inoltre, i risultati hanno rivelato che è possibile isolare diversi sottogruppi neuroinfiammatori attraverso la quantità relativa delle diverse molecole neuroinfiammatorie. \nTra le molecole analizzate, la chemochina CXCL13 è risultata significativamente più alta nei pazienti con MA rispetto ai soggetti non dementi. Il saggio ELISA ha confermato la rilevanza di questo risultato anche nel liquido cerebrospinale (CSF) mentre nel plasma è stata osservata solo una simile tendenza. \nNel complesso questi dati suggeriscono che le distinte miscele di peptidi Aβ con proprietà chimico-fisiche distintive generano sottogruppi molecolari di MA distinti. Allo stesso modo, è possibile identificare profili neuroinfiammatori, basati su molecole infiammatorie secrete dalla microglia. Questi profili sembrano non essere conformi a quelli identificati dai peptidi Aβ. \nInfine, i risultati di questi studi candidano CXCL13 a potenziale biomarker neuroinfiammatorio nella MA. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per caratterizzare pienamente le sue implicazioni nella patologia e la sua utilità nei protocolli diagnostici per la malattia.