Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C

溶酶体 细胞生物学 基因剔除小鼠 NPC1 神经退行性变 生物 生物化学 医学 基因 疾病 内科学 航空航天工程 细胞内 内体 工程类
作者
Ting‐Ting Chu,Xintao Tu,Kun Yang,Jianjun Wu,Joyce J. Repa,Nan Yan
出处
期刊:Nature [Nature Portfolio]
卷期号:596 (7873): 570-575 被引量:160
标识
DOI:10.1038/s41586-021-03762-2
摘要

The classic mode of STING activation is through binding the cyclic dinucleotide 2'3'-cyclic GMP-AMP (cGAMP), produced by the DNA sensor cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), which is important for the innate immune response to microbial infection and autoimmune disease. Modes of STING activation that are independent of cGAS are much less well understood. Here, through a spatiotemporally resolved proximity labelling screen followed by quantitative proteomics, we identify the lysosomal membrane protein Niemann-Pick type C1 (NPC1) as a cofactor in the trafficking of STING. NPC1 interacts with STING and recruits it to the lysosome for degradation in both human and mouse cells. Notably, we find that knockout of Npc1 'primes' STING signalling by physically linking or 'tethering' STING to SREBP2 trafficking. Loss of NPC1 protein also 'boosts' STING signalling by blocking lysosomal degradation. Both priming and boosting of STING signalling are required for severe neurological disease in the Npc1
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