A Study on the Role of the Intestinal MAdCAM-1/alpha4beta7 Axis in Tumor Immunosurveillance During PD-1 Blockade

Etude sur le rôle de l'axe MAdCAM-alpha4beta7 intestinal dans l'immunosurveillance tumorale pendant l'inhibition de PD-1 Les antibiotiques (ATB) inhibent l'efficacité anti-tumorale du blocage de PD1, mais les mécanismes sous-jacents à leurs effets immunosuppresseurs demeurent inconnus. Nous montrons ici que les ATB favorisent l'accumulation des cellules T FoxP3+ et RORct+ a4b7hi dans les ganglions lymphatiques et les lésions tumorales. Les ATB induisent la perte de l'adressine MadCAM-1 iléale provoquant la recirculation des lymphocytes T régulateurs et TH17 α4β7hi de l’iléon vers le microenvironnement tumoral (TME). Cette migration a été visualisée grâce à 2 méthodes, la première consiste en l’ injection directe de carboxyfluoresceine succinimidyl ester (CFSE) dans les ganglions lymphatiques mésentériques des souris porteuses de tumeurs, l’autre utilise des souris transgéniques Kaede contenant une protéine flurorescente photoconvertible. Les hétérodimères d'adressine MAdCAM-1 et d'intégrine α4β7 sont indispensables pour l'efficacité anti-tumorale et dans l'immuno-surveillance induite par les anticorps anti-PD1. L’utilisation de modèles knock-out de MadCAM-1 ou d’ anticorps bloquant son ligand α4β7, compromettent l’efficacité anticancéreuse du blocage du PD1 ceci en mobilisant les cellules entérotropes α4β7hi Treg et TH17 vers le TME et inversement, en réduisant le retour du Treg du TME vers l'intestin. L’inhibition de la voie MadCAM-1 au niveau iléal réduit simultanément les lymphocytes CCR5+ effecteurs et mémoires dans le tissu tumoral. Ces résultats démontrent l’existence d’un lien mécanistique entre la dysbiose intestinale et l'efficacité du traitement anti- tumoral, l’importance de l'axe intestin-tumeur dans l’ immunosurveillance du cancer et ouvre des perspectives d’application clinique pour cibler la voie MAdCAM-1 α4β7+ .