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Aerosol delivery and spatiotemporal tissue distribution of hydroxychloroquine in rat lung

吸入 呼吸道 药代动力学 羟基氯喹 呼吸系统 药理学 医学 薄壁组织 粘液纤毛清除率 分布(数学) 病理 麻醉 内科学 2019年冠状病毒病(COVID-19) 数学分析 数学 疾病 传染病(医学专业)
作者
Wenhao Xia,Aditya Reddy Kolli,Arkadiusz K. Kuczaj,Justyna Szostak,Sharon Lam,Wei Wen Toh,Anik Purwanti Purwanti,Wei Teck Tan,Raymond T. Ng,Blaine Phillips,Manuel C. Peitsch,Julia Hoeng
出处
期刊:European Journal of Pharmaceutical Sciences [Elsevier BV]
卷期号:194: 106693-106693 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.ejps.2024.106693
摘要

Inhalation enables the delivery of drugs directly to the lung, increasing the retention for prolonged exposure and maximizing the therapeutic index. However, the differential regional lung exposure kinetics and systemic pharmacokinetics are not fully known, and their estimation is critical for pulmonary drug delivery. The study evaluates the pharmacokinetics of hydroxychloroquine in different regions of the respiratory tract for multiple routes of administration. We also evaluated the influence of different inhaled formulations on systemic and lung pharmacokinetics by identifying suitable nebulizers followed by early characterization of emitted aerosol physicochemical properties. The salt- and freebase-based formulations required different nebulizers and generated aerosol with different physicochemical properties. An administration of hydroxychloroquine by different routes resulted in varied systemic and lung pharmacokinetics, with oral administration resulting in low tissue concentrations in all regions of the respiratory tract. A nose-only inhalation exposure resulted in higher and sustained lung concentrations of hydroxychloroquine with a lung parenchyma-to-blood ratio of 386 after 1440 min post-exposure. The concentrations of hydroxychloroquine in different regions of the respiratory tract (i.e., nasal epithelium, larynx, trachea, bronchi, and lung parenchyma) varied over time, indicating different retention kinetics. The spatiotemporal distribution of hydroxychloroquine in the lung is different due to the heterogeneity of cell types, varying blood perfusion clearance mechanisms, and deposition of inhaled aerosol along the respiratory tract. In addition to highlighting the varied lung physiology, these results demonstrate the ability of the lung to retain increased levels of inhaled lysosomotropic drugs. Such findings are critical for the development of future inhalation-based therapeutics, aiming to optimize target site exposure, enable precision medicine, and ultimately enhance clinical outcomes.

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