An engineered concealed IL-15-R elicits tumor-specific CD8+T cell responses through PD-1-cis delivery

CD8型 免疫疗法 癌症研究 肿瘤微环境 细胞毒性T细胞 全身给药 免疫学 T细胞 免疫系统 生物 化学 医学 体内 体外 生物化学 生物技术
作者
Jiao Shen,Zhuangzhi Zou,Jingya Guo,Yueqi Cai,Diyuan Xue,Yong Liang,Wenyan Wang,Hua Peng,Yang‐Xin Fu
出处
期刊:Journal of Experimental Medicine [Rockefeller University Press]
卷期号:219 (12) 被引量:18
标识
DOI:10.1084/jem.20220745
摘要

Checkpoint blockade immunotherapy releases the inhibition of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) but weakly induces TIL proliferation. Exogenous IL-15 could further expand TILs and thus synergize with αPD-L1 therapy. However, systemic delivery of IL-15 extensively expands peripheral NK cells, causing severe toxicity. To redirect IL-15 to intratumoral PD-1+CD8+T effector cells instead of NK cells for better tumor control and lower toxicity, we engineered an anti–PD-1 fusion with IL-15-IL-15Rα, whose activity was geographically concealed by immunoglobulin Fc region with an engineered linker (αPD-1-IL-15-R) to bypass systemic NK cells. Systematic administration of αPD-1-IL-15-R elicited extraordinary antitumor efficacy with undetectable toxicity. Mechanistically, cis-delivery of αPD-1-IL-15-R vastly expands tumor-specific CD8+T cells for tumor rejection. Additionally, αPD-1-IL-15-R upregulated PD-1 and IL-15Rβ on T cells to create a feedforward activation loop, thus rejuvenating TILs, not only resulting in tumor control in situ, but also suppressing tumor metastasis. Collectively, renavigating IL-15 to tumor-specific PD-1+CD8+T cells, αPD-1-IL-15-R elicits effective systemic antitumor immunity.
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