Metabolism of Quazepam and its Metabolites in Humans: Identification of Metabolic Enzymes and Evaluation of Drug Interaction In Vitro.

クアゼパムならびにその代謝物M4およびM6について，ヒトにおける代謝酵素を明らかにするとともに，各種P450の活性に及ぼすこれら化合物の影響を検討した．代謝酵素の同定は9種の発現系P450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4およびCYP4A11)を用いてそれぞれの代謝反応に関与するP450分子種を検索した．また代謝に関与する主要なP450分子種を明らかにするため，ヒト肝ミクロソームを酵素源としてP450抗体およびP450抗血清を用いた阻害試験を行った．さらにクアゼパムからM4の代謝反応に関してはFMOの関与についても検討した．その結果，クアゼパムからM4への代謝にはCYP2C9およびCYP3A4の2分子種が関与することを明らかにした．また本代謝反応にFMOの関与はなかった．M4からM5への代謝はCYP3A4が，M4からM6への代謝は主としてCYP2C9およびCYP3A4が触媒することを明らかにした．さらにM6からM7への代謝はCYP3A4が触媒することを明らかにした．次にクアゼパム，M4およびM6がヒトの薬物代謝に関与する主要なP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6およびCYP3A4)による代謝に及ぼす影響，すなわち発現系P450を酵素源として各P450の指標酵素活性に及ぼす影響を評価した．その結果，検討したいずれのP450分子種に対してもクアゼパム，M4およびM6はほとんど影響を及ぼさないことを明らかにした．