Benzo[a]pyrene evokes epithelial-mesenchymal transition and pulmonary fibrosis through AhR-mediated Nrf2-p62 signaling

上皮-间质转换 苯并(a)芘 芳香烃受体 下调和上调 肺纤维化 化学 细胞生物学 纤维化 信号转导 分子生物学 医学 生物 致癌物 病理 生物化学 转录因子 基因
作者
Meng‐Die Li,Lihong Chen,Hui-Xian Xiang,Ya‐Lin Jiang,Bian-Bian Lv,De‐Xiang Xu,Hui Zhao,Lin Fu
出处
期刊:Journal of Hazardous Materials [Elsevier BV]
卷期号:473: 134560-134560 被引量:22
标识
DOI:10.1016/j.jhazmat.2024.134560
摘要

Benzo[a]pyrene (BaP) and its metabolic end product benzo(a)pyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide (BPDE), are known toxic environmental pollutants. This study aimed to analyze whether sub-chronic BPDE exposure initiated pulmonary fibrosis and the potential mechanisms. In this work, male C57BL6/J mice were exposed to BPDE by dynamic inhalation exposure for 8 weeks. Our results indicated that sub-chronic BPDE exposure evoked pulmonary fibrosis and epithelial-mesenchymal transition (EMT) in mice. Both in vivo and in vitro, BPDE exposure promoted nuclear translocation of Snail. Further experiments indicated that nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and p62 were upregulated in BPDE-exposed alveolar epithelial cells. Moreover, Nrf2 siRNA transfection evidently attenuated BPDE-induced p62 upregulation. Besides, p62 shRNA inhibited BPDE-incurred Snail nuclear translocation and EMT. Mechanically, BPDE facilitated physical interaction between p62 and Snail in the nucleus, then repressed Snail protein degradation by p62-dependent autophagy-lysosome pathway, and finally upregulated transcriptional activity of Snail. Additionally, aryl hydrocarbon receptor (AhR) was activated in BPDE-treated alveolar epithelial cells. Dual-luciferase assay indicated activating AhR could bind to Nrf2 gene promoter. Moreover, pretreatment with CH223191 or α-naphthoflavone (α-NF), AhR antagonists, inhibited BPDE-activated Nrf2-p62 signaling, and alleviated BPDE-induced EMT and pulmonary fibrosis in mice. Taken together, AhR-mediated Nrf2-p62 signaling contributes to BaP-induced EMT and pulmonary fibrosis.
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