Design and Synthesis of Novel DFG-Out RAF/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) Inhibitors. 1. Exploration of [5,6]-Fused Bicyclic Scaffolds

化学 双环分子 哒嗪 氢键 戒指(化学) 癌症研究 血管内皮生长因子受体 立体化学 分子 生物 有机化学
作者
Masanori Okaniwa,Masaaki Hirose,Takashi Imada,Tomohiro Ohashi,Youko Hayashi,T. Miyazaki,Takeo Arita,Masato Yabuki,Kazuyo Kakoi,Juran Kato,Terufumi Takagi,Tomohiro Kawamoto,Shuhei Yao,Akihiko Sumita,Shunichirou Tsutsumi,Tsuneaki Tottori,Hideyuki Oki,Bi‐Ching Sang,Jason K. Yano,Kathleen Aertgeerts
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:55 (7): 3452-3478 被引量:69
标识
DOI:10.1021/jm300126x
摘要

To develop RAF/VEGFR2 inhibitors that bind to the inactive DFG-out conformation, we conducted structure-based drug design using the X-ray cocrystal structures of BRAF, starting from an imidazo[1,2-b]pyridazine derivative. We designed various [5,6]-fused bicyclic scaffolds (ring A, 1–6) possessing an anilide group that forms two hydrogen bond interactions with Cys532. Stabilizing the planarity of this anilide and the nitrogen atom on the six-membered ring of the scaffold was critical for enhancing BRAF inhibition. The selected [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine derivative 6d showed potent inhibitory activity in both BRAF and VEGFR2. Solid dispersion formulation of 6d (6d-SD) maximized its oral absorption in rats and showed significant suppression of ERK1/2 phosphorylation in an A375 melanoma xenograft model in rats by single administration. Tumor regression (T/C = −7.0%) in twice-daily repetitive studies at a dose of 50 mg/kg in rats confirmed that 6d is a promising RAF/VEGFR2 inhibitor showing potent anticancer activity.
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