Contribución de variantes funcionales y cuantitativas del Factor H y las proteínas FHRs (Factor H-Related proteins) del Complemento en patología renal

El sistema del Complemento protege al organismo frente a procesos infecciosos, tumorales y autoinmunes, y requiere una regulación muy estricta para evitar una activación excesiva o inespecífica. Entre los componentes reguladores del Complemento destaca el factor H (FH), que controla su activación en plasma y sobre la superficie de las células y tejidos propios. FH está relacionado evolutiva y estructuralmente con un conjunto de proteínas plasmáticas denominadas FHRs (FH-Related proteins), que podrían actuar como antagonistas funcionales de FH. Numerosos estudios realizados en pacientes de Síndrome Hemolítico-Urémico atípico (SHUa), glomerulopatía C3 (GC3), y nefropatía por IgA (NIgA) han identificado variantes genéticas raras que alteran sustancialmente la función del FH y las proteínas FHRs, y contribuyen de forma muy relevante a la predisposición genética a estas patologías. Estos pacientes presentan también una mayor frecuencia de determinados polimorfismos cuya repercusión en el mecanismo patogénico se está empezando a dilucidar. En los últimos años, la disponibilidad de reactivos específicos para cuantificar las proteínas FHRs de forma fiable en controles y pacientes, ha mostrado que algunos de los polimorfismos asociados a SHUa, GC3 o NIgA determinan cambios en los niveles plasmáticos de FH y proteínas FHRs, que podrían repercutir en la correcta regulación de la activación del Complemento y contribuir así al desarrollo de estas patologías. The complement system is a first line of defence against infectious, tumoral or autoimmune processes, and it is constitutively regulated to avoid excessive or unspecific activation. Factor H (FH), a most relevant complement regulator, controls complement activation in plasma and on the cellular surfaces of autologous tissues. FH shares evolutionary origin and structural features with a group of plasma proteins known as FH-Related Proteins (FHRs), which could act as FH functional antagonists. Studies in patient cohorts of atypical Haemolytic-Uraemic Syndrome (aHUS), C3 Glomerulopathy (C3G), and IgA nephropathy (IgAN), have identified rare genetic variants that give rise to severe FH and FHRs dysfunctions, and are major genetic predisposing factors. These patients also have a higher frequency of a few polymorphisms whose relevance as disease risk factors is incompletely understood. In the last years, the availability of specific reagents has allowed a more precise quantitation of FH and FHRs in plasma samples from patients and controls. These studies have revealed that some aHUS, C3G or IgAN risk polymorphisms determine mild changes in FH or FHRs levels that could somehow perturb complement regulation and favour disease pathogenesis.