Practical Bayesian optimization of photochemical reactions : from high-throughput experimentation to automated flow

Bayesiaanse optimalisatie (BO) combineert een probabilistisch surrogaatmodel met een acquisitiefunctie voor data-efficiënte optimalisatie van dure black-box functies. Dit proefschrift demonstreert de praktische inzetbaarheid ervan voor het optimaliseren en intensiveren van complexe fotochemische transformaties, ondersteund door de ontwikkeling van een geautomatiseerd flow platform dat de vereiste controle over experimentele parameters biedt. Hoofdstuk 1 geeft een algemene inleiding, schetst de motivatie voor algoritmische reactie-optimalisatie en bespreekt fundamentele principes van fotochemie en gas-vloeistofreacties die het reactorontwerp hebben gestuurd. In Hoofdstuk 2 volgt een literatuurstudie over Bayesiaanse optimalisatie. Na een beschrijving van de basisprincipes worden sleutelbegrippen en wiskundige achtergrond uiteengezet om later ontwikkelingen beter te kunnen plaatsen. Aansluitend wordt een uitgebreid overzicht gegeven van toepassingen van BO voor reactieoptimalisatie op verschillende schalen: van geminiaturiseerde reactoren tot grootschalige processen. Hoofdstuk 3 beschrijft de ontwikkeling van het geautomatiseerde reactieplatform: een systeem met temperatuur- en drukcontrole voor fotochemische gas-vloeistofreacties met uitwisselbare LED-modules, aangestuurd door centrale controlesoftware die data logt en BO-algoritmes integreert. Hoofdstuk 4 demonstreert een eerste validatie van het platform. Een door decatungstaat gekatalyseerde aerobe C-H oxidatie werd met BO geoptimaliseerd, waarbij in slechts zeventien experimenten de afweging tussen opbrengst en productiviteit in kaart gebracht werd. Het ene uiterste gaf > 99% opbrengst; het andere behaalde een productiviteit van 31 kg m-3 h-1. De reactie-omstandigheden voor hoge opbrengst werden succesvol getransfereerd naar negen heterocyclische substraten, met behoud van hoge opbrengst en selectiviteit. Hoofdstuk 5 behandelt de optimalisatie van een metallafotoredox C(sp2)-C(sp3) koppeling via een tweefasige procedure. In de eerste fase werden experimenten met hoge doorvoer gebruikt om in 120 experimenten per substraat de beste waardes voor vijf discrete parameters te selecteren uit 30,000 mogelijkheden voor vier aryl (pseudo)haliden. In de tweede fase werden de beste condities voor elke substraat getransfereerd naar flow, waar acht continue parameters verder verfijnd werden. Dit leverde DMF- en edelmetaalvrije protocollen voor aryl bromiden en chloriden op en breidde de reactie, voor het eerst, uit naar aryl triflaten. De beschreven methode biedt daarmee een reactie-agnostische aanpak die de complementariteit van experimenten met hoge doorvoer en flowchemie benut. Hoofdstuk 6 bespreekt de belangrijkste bevindingen, sterke punten en beperkingen van het werk, en schetst perspectieven voor Bayesiaanse optimalisatie in de chemische ontwikkeling, alvorens te eindigen met een algemene conclusie.