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Development of a Novel B-Cell Lymphoma 6 (BCL6) PROTAC To Provide Insight into Small Molecule Targeting of BCL6

BCL6公司 淋巴瘤 细胞培养 生物 人口 癌症研究 化学 B细胞 抗体 免疫学 医学 生发中心 遗传学 环境卫生
作者
William McCoull,Tony Cheung,Erica Anderson,Peter Barton,Jonathan Burgess,Kate Byth,Qing Cao,M. Paola Castaldi,H. Chen,Elisabetta Chiarparin,Rodrigo J. Carbajo,Erin Code,Suzanna Cowan,Paul Davey,Andrew D. Ferguson,Shaun Fillery,Nathan O. Fuller,Ning Gao,David Hargreaves,Martin Howard,Jun Hu,Aarti Kawatkar,Paul D. Kemmitt,Elisabetta Leo,Daniel Martinez Molina,Nichole O’Connell,Philip Petteruti,Tim Rasmusson,Piotr Raubo,Philip Rawlins,Piero Ricchiuto,Graeme R. Robb,Monica Schenone,Mike J. Waring,Michael Zinda,Stephen E. Fawell,David M. Wilson
出处
期刊:ACS Chemical Biology [American Chemical Society]
卷期号:13 (11): 3131-3141 被引量:110
标识
DOI:10.1021/acschembio.8b00698
摘要

B-cell lymphoma 6 (BCL6) inhibition is a promising mechanism for treating hematological cancers but high quality chemical probes are necessary to evaluate its therapeutic potential. Here we report potent BCL6 inhibitors that demonstrate cellular target engagement and exhibit exquisite selectivity for BCL6 based on mass spectrometry analyses following chemical proteomic pull down. Importantly, a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) was also developed and shown to significantly degrade BCL6 in a number of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) cell lines, but neither BCL6 inhibition nor degradation selectively induced marked phenotypic response. To investigate, we monitored PROTAC directed BCL6 degradation in DLBCL OCI-Ly1 cells by immunofluorescence and discovered a residual BCL6 population. Analysis of subcellular fractions also showed incomplete BCL6 degradation in all fractions despite having measurable PROTAC concentrations, together providing a rationale for the weak antiproliferative response seen with both BCL6 inhibitor and degrader. In summary, we have developed potent and selective BCL6 inhibitors and a BCL6 PROTAC that effectively degraded BCL6, but both modalities failed to induce a significant phenotypic response in DLBCL despite achieving cellular concentrations.
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