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The TRIB2–DNMT1 Pathway Generates an Immune-Cold Microenvironment in Glioblastoma, and Its Inhibition Promotes Immunotherapy

肿瘤微环境 免疫疗法 癌症研究 生物 免疫系统 胶质瘤 替莫唑胺 CD8型 重编程 癸他滨 T细胞 DNA甲基化 免疫学 细胞 基因表达 基因 生物化学 遗传学
作者
Berta Segura‐Collar,Blanca Cómitre-Mariano,Denisse Alcivar López,Lucia Modejar-Ruescas,Marta Caamaño-Moreno,Elena Tovar Ambel,Javier Gutierrez-Martin,Marina Garín,Oscar Toldos,Aurelio Hernández‐Laín,Ricardo Gargini,Juan Manuel Sepúlveda-Sánchez
出处
期刊:Cancer immunology research [American Association for Cancer Research]
卷期号:13 (7): 1022-1036 被引量:1
标识
DOI:10.1158/2326-6066.cir-24-0807
摘要

The lack of response of glioblastoma (GBM) to immunotherapy is closely related to the limited number of T cells in the tumor microenvironment. However, it is still not known why GBM is characterized by an immune-cold tumor microenvironment with reduced CD8+ T-cell infiltration when there is substantial myeloid cell infiltration and a substantial alteration of the blood-brain barrier. The aim of this study was to identify regulators of low CD8+ T-cell infiltration in GBM. Using transcriptomic screening, we found that tribbles homolog 2 (TRIB2) is a regulator of the immune-cold microenvironment characteristic of GBM. Further analysis of a cohort of 114 brain tumors with IHC, RNA sequencing, and qRT-PCR showed that TRIB2 inhibited the transcription of genes involved in antigen presentation by the tumor cells and those involved in T-cell recruitment by modulating the expression of methylation regulators, in particular DNA methyltransferase 1. Further, we observed 75% survival after TRIB2 inhibition in murine glioma models and showed transcriptomic reprogramming by decitabine of genes involved in the processes described above. In our patient-derived tumor fragments assay, we observed a consistent, generalized response to decitabine, suggesting that DNA methyltransferase 1 inhibition (DNMT1) could be a promising therapeutic strategy for GBM.
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