Role of the infralimbic cortex in depression: Functional connectivity and behavioral phenotypes

La depresion mayor es una de las principales causas de incapacidad en el mundo, con elevado impacto socioeconomico debido principalmente a su alta prevalencia y la larga duracion de los episodios depresivos. Ademas, los farmacos antidepresivos mas utilizados (inhibidores selectivos de recaptacion de serotonina -5-HT- o SSRI; e inhibidores dobles de la recaptacion de 5-HT y noradrenalina (NA) o SNRI) poseen dos grandes inconvenientes: baja eficacia y lentitud de accion. En la ultima decada, se han propuesto dos nuevas estrategias antidepresivas que podrian superar estas limitaciones: la estimulacion cerebral profunda (DBS) de zonas ventrales de la corteza prefrontal (CPF) y la administracion sistemica del antagonista no competitivo de los receptores NMDA de glutamato, ketamina. A diferencia de los farmacos clasicos, DBS y ketamina producen efectos antidepresivos rapidos. Estudios de neuroimagen han mostrado alteraciones metabolicas en zonas ventrales de la CPF medial en pacientes con depresion. Tambien se ha descrito una reduccion del volumen en esta area, que estaria asociada a una disminucion del numero de celulas gliales. En ratas, la CPF medial se divide principalmente la corteza prelimibica (PrL, dorsal) e infralimbica (IL, ventral). Estas areas presentan diferente conectividad con areas subcorticales del cerebro, lo cual sugiere que podrian tener diferentes funciones. Asi, bajo la hipotesis de trabajo que PrL y IL contribuyen de forma diferente en la regulacion de los estados de animo, hemos estudiado las consecuencias comportamentales, neuroquimicas y de circuiteria, tras aumentar la neurotransmision glutamatergica en ambas areas. Para ello, hemos bloqueado selectivamente el principal transportador glial de glutamato, GLT-1. Nuestros resultados muestran que el aumento de glutamato en IL, pero no en PrL, produce efectos antidepresivos inmediatos en ratas. Estos efectos requieren la activacion de receptores AMPA y estan mediados por 5-HT. De manera interesante, la activacion de las cortezas PrL y IL produce diferentes patrones de actividad subcortical. Concretamente, tras la activacion de la corteza IL se producen cambios importantes en la zona del cerebro medio, donde se encuentra el nucleo dorsal del rafe (DR). Estas alteraciones metabolicas estarian implicadas en los efectos antidepresivos, dado los cambios observados en la neurotransmision serotoninergica. Ademas, el aumento de la concentracion de glutamato en la corteza IL produce un aumento de actividad en neuronas del DR, asi como un aumento de liberacion de serotonina local en DR y areas de proyeccion (como IL e hipocampo). Los efectos antidepresivos observados dependen de los receptores post-sinapticos de serotonina 5-HTlA localizados en la corteza IL. Finalmente, hemos observado que los auto­receptores 5-HTlA del DR limitan el mantenimiento de la respuesta antidepresiva a las 24h. En resumen, nuestros resultados indican que un aumento de la neurotransmision glutamatergica especificamente en la corteza IL produce efectos antidepresivos, que estarian mediados por una activacion del circuito IL - DR.