Localized Administration of Mesenchymal Stem Cell–Derived Exosomes for the Treatment of Refractory Perianal Fistula in Patients With Crohn’s Disease: A Phase II Clinical Trial

BACKGROUND: Crohn’s disease perianal fistulas are often resistant to standard anti–tumor necrosis factor-α therapies. Mesenchymal stem cell–derived exosomes are extracellular vesicles with highly potent anti-inflammatory effects, and the previous phase of this study demonstrated their safety in the treatment of refractory perianal fistulas. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of mesenchymal stem cell–derived exosomes for the treatment of refractory perianal fistulas. DESIGN: Nonrandomized, nonblinded single-center phase II clinical trial. SETTINGS: Tertiary university hospital. PATIENTS: Twenty-three patients were enrolled, 20 of whom completed the study. Refractory perianal fistula was defined as resistance to at least 1 course of treatment with anti–tumor necrosis factor-α therapy. INTERVENTIONS: After clinical assessment and MRI, the patients received general anesthesia, and 5 mL of exosome solution was injected directly into the fistula tracts. The injections were repeated 3 times at 2-month intervals, and patients were followed monthly for 6 months after the last injection. Tissue samples from the tracts were obtained before each injection and subjected to immunohistopathological assessment. MRI data were obtained before and 6 months after the last injection. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome of this study was fistula tract closure on clinical examination and MRI. The secondary outcome was an improvement in the discharge from the tracts. RESULTS: Fistula tracts were fully closed in 12 patients (60%). Four patients showed clinical improvement, with some tracts remaining open, and 4 patients were completely resistant to treatment. A total of 43 fistula tracts were treated during the trial, 30 of which (69.7%) showed complete closure. Histopathological analysis revealed substantial reductions in local inflammation and signs of enhanced tissue regeneration. Immunohistochemical analysis of CD68, CD20, and CD31 reaffirmed these results. CONCLUSIONS: Mesenchymal stem cell–derived exosomes are safe and effective for treating refractory perianal fistulas in patients with Crohn’s disease. See Video Abstract . ADMINISTRACIÓN LOCALIZADA DE EXOSOMAS DERIVADOS DE CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA FÍSTULA PERIANAL REFRACTARIA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN: ENSAYO CLÍNICO DE FASE II ANTECEDENTES: Las fístulas perianales de la enfermedad de Crohn a menudo son resistentes a las terapias anti-TNF-α estándares. Los exosomas derivados de células madre mesenquimales (MSC) son vesículas extracelulares que tienen efectos antiinflamatorios muy potentes, y la fase anterior de este estudio demostró su seguridad en el tratamiento de fístulas perianales refractarias. OBJETIVO: Evaluar la eficacia de los exosomas derivados de MSC para el tratamiento de fístulas perianales refractarias. DISEÑO: Ensayo clínico de fase II, no aleatorizado y no ciego, unicéntrico. LUGARES: Hospital universitario terciario. PACIENTES: Se inscribieron veintitrés pacientes, 20 de los cuales completaron el estudio. La fístula perianal refractaria se definió como la resistencia a al menos un ciclo de tratamiento con terapia anti-TNF-α. INTERVENCIONES: Después de la evaluación clínica y la resonancia magnética, los pacientes fueron sometidos a anestesia general y se inyectaron 5 ml de solución de exosoma directamente en los trayectos de la fístula. Las inyecciones se repitieron tres veces a intervalos de 2 meses y los pacientes fueron seguidos mensualmente durante 6 meses después de la última inyección. Se obtuvieron muestras de tejido de los tractos antes de cada inyección y se sometieron a evaluación inmunohistopatológica. Los datos de imágenes de resonancia magnética se obtuvieron antes y seis meses después de la última inyección. PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO: El resultado primario de este estudio fue el cierre del trayecto de la fístula en el examen clínico y la imagen de resonancia magnética. El resultado secundario fue una mejora en la descarga de los tractos. RESULTADOS: Los trayectos de la fístula se cerraron completamente en 12 (60%) de los pacientes. Cuatro pacientes mostraron mejoría clínica, algunos tractos permanecieron abiertos y cuatro pacientes fueron completamente resistentes al tratamiento. Durante el ensayo se trataron un total de 43 trayectos fistulosos, 30 (69,7%) de los cuales mostraron un cierre completo. El análisis histopatológico reveló reducciones sustanciales en la inflamación local y signos de una mayor regeneración tisular. El análisis inmunohistoquímico del grupo de diferenciación 68, 20 y 31 reafirmó estos resultados. CONCLUSIONES: Los exosomas derivados de MSC son seguros y eficaces para el tratamiento de fístulas perianales refractarias en pacientes con enfermedad de Crohn. (Traducción—Dr. Aurian Garcia Gonzalez )