Pregnane X receptor and primary biliary cirrhosis

Μία από τις σημαντικότερες χρόνιες παθήσεις του ήπατος, μαζί με την αυτοάνοση ηπατίτιδα και την πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα είναι η πρωτοπαθής χολική κίρρωση. Αυτή η ασθένεια χαρακτηρίζεται από βλάβη ή απώλεια των επιθηλιακών κυττάρων των χοληφόρων που επενδύουν τους μικρούς ενδοηπατικούς χοληφόρους πόρους οδηγώντας τελικά σε κίρρωση του ήπατος. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί ο ρόλος του υποδοχέα pregnane-X στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση. Λαμβάνοντας υπόψη ότι αυτή η βλάβη των επιθηλιακών κυττάρων των χοληφόρων είναι υπεύθυνη για την κατακράτηση των τοξικών χολικών οξέων εντός του ήπατος και το γεγονός ότι αυτός ο υποδοχέας μπορεί να προάγει τη μείωση των επιπέδων χολικού οξέος ρυθμίζοντας τα επίπεδα έκφρασης των ενζύμων του κυτοχρώματος P-450, αυτός ο υποδοχέας αποτελεί σημαντικό παράγοντα στη διερεύνηση της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης. Αυτή η διατριβή έδειξε ότι σε ποντίκια ένας συστατικός ενεργοποιητής υποδοχέα ανδροστάνης, όπως η μετυραπόνη, μπορεί να προκαλέσει έκφραση του CYP3A μόνο όταν ο υποδοχέας pregnane-X είναι ελαττωματικός. Επιπλέον, τα πειράματά μας έδειξαν ότι το pregnenolone-16-carbonitrile δεν επηρεάζει την ηπατοτοξικότητα του τετραχλωράνθρακα σε ένα οξύ μοντέλο, αλλά αυτή η χημική ουσία επηρεάζει το επίπεδο ηπατοτοξικότητας του τετραχλωράνθρακα σε ένα χρόνιο μοντέλο και εξαρτάται από τον υποδοχέα pregnane-X. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια αυτού του έργου, προέκυψε μια νέα σειρά στελεχών ποντικού, με διασταύρωση SJL/J και C57BL6-PXR--/-, και ελέγχθηκε για την ανάπτυξη πρωτοπαθούς νόσου που μοιάζει με χολική κίρρωση, όπως η χολαγγειοπάθεια. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι μετά τη θεραπεία των ποντικών SJL/J- PXR-/- και SJL/J- PXR+/+ με το πεπτίδιο p163, το επίπεδο της περιπυλαίας φλεγμονής επηρεάζεται εξίσου μεταξύ ποντικών νοκ-άουτ και άγριου τύπου. Επιπλέον, αυτή η διατριβή έδειξε ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ των πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου του υποδοχέα πρεγνάνης-Χ και των επιπέδων λιποπρωτεϊνών στους άνδρες. Ειδικότερα, οι πολυμορφισμοί PXR3 και PXR8 έδειξαν την ισχυρότερη συσχέτιση με το λιπιδικό προφίλ, επειδή οι περισσότερες από τις μεταβλητές λιποπρωτεΐνης είχαν τιμή σημαντικότητας μικρότερη από την κρίσιμη τιμή 0,05. Τέλος, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τρεις από τους πολυμορφισμούς του ανθρώπινου γονιδίου του υποδοχέα pregnane-X δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον κίνδυνο πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης