FTO-mediated m6A demethylation regulates GnRH expression in the hypothalamus via the PLCβ3/Ca2+/CAMK signalling pathway

下丘脑 内科学 内分泌学 刺猬信号通路 弓状核 信号转导 性早熟 芳香化酶 化学 生物 细胞生物学 激素 医学 癌症 乳腺癌
作者
Shusheng Zang,Xiaoqin Yin,Pin Li
出处
期刊:Communications biology [Nature Portfolio]
卷期号:6 (1)
标识
DOI:10.1038/s42003-023-05677-2
摘要

N6-methyladenosine (m6A) plays a crucial role in the development and functional homeostasis of the central nervous system. The fat mass and obesity-associated (FTO) gene, which is highly expressed in the hypothalamus, is closely related to female pubertal development. In this study, we found that m6A methylation decreased in the hypothalamus gradually with puberty and decreased in female rats with precocious puberty. FTO expression was increased at the same time. Methylated RNA immunoprecipitation sequencing (MeRIP-seq) showed that the m6A methylation of PLCβ3, a key enzyme of the Ca2+ signalling pathway, was decreased significantly in the hypothalamus in precocious rats. Upregulating FTO increased PLCβ3 expression and activated the Ca2+ signalling pathway, which promoted GnRH expression. Dual-luciferase reporter and MeRIP-qPCR assays confirmed that FTO regulated m6A demethylation of PLCβ3 and promoted PLCβ3 expression. Upon overexpressing FTO in the hypothalamic arcuate nucleus (ARC) in female rats, we observed advanced puberty onset. Meanwhile, PLCβ3 and GnRH expression in the hypothalamus increased significantly, and the Ca2+ signalling pathway was activated. Our study demonstrates that FTO enhances GnRH expression, which promotes puberty onset, by regulating m6A demethylation of PLCβ3 and activating the Ca2+ signalling pathway.
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