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Evobrutinib pathway to its major metabolite M463-2 and insights from a biotransformation and DDI perspective

代谢物 生物转化 对映体 化学 药理学 环氧化物水解酶 活性代谢物 生物化学 串联质谱法 代谢途径 立体化学 新陈代谢 体外 生物 色谱法 质谱法 微粒体
作者
Holger Scheible,Hanno Schieferstein,Ralf Schmidt,Klaus Pusecker,Ulrike Gradhand,Sathej Gopalakrishnan,Khalid Iqbal,Jennifer Dong,Reinaldo Jones,Claudia Meli,Jayaprakasam Bolleddula,Martin C. Dyroff,Katrin Georgi
出处
期刊:Xenobiotica [Taylor & Francis]
卷期号:53 (8-9): 547-558 被引量:1
标识
DOI:10.1080/00498254.2023.2272180
摘要

Evobrutinib is a highly selective, covalent, central nervous system-penetrant Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, currently in Phase III trials for the treatment of relapsing multiple sclerosis. One major circulating metabolite of evobrutinib has been previously identified as the racemic dihydro-diol M463-2 (MSC2430422) in a Phase I human mass balance study.Phenotyping experiments were conducted to confirm the metabolic pathway of evobrutinib to M463-2. Ratio of the enantiomers was determined by enantioselective liquid chromatography with tandem mass spectrometry analysis of plasma samples from humans and preclinical species. Drug-drug interaction (DDI) characterisation, evaluation of pharmacological activity on BTK, and off-target screening experiments followed assessing safety of the metabolite.The biotransformation of evobrutinib to M463-2 was determined to be a two-step process with a CYP-mediated oxidation acting to form an epoxide intermediate, which was further hydrolysed by soluble and mitochondrial epoxide hydrolase. Only the (S)-enantiomer was determined to be a major metabolite, the (R)-enantiomer was minor. In vitro studies demonstrated the (S)-enantiomer lacked clinically relevant pharmacological activity, off-target effects and DDIs.The biotransformation of evobrutinib to its major metabolite has been elucidated, with the major (S)-enantiomer being shown to pose no on/off target or DDI risks.
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