Causal relationships between Burkholderiales, Eubacteriaceae and colorectal cancer mediated by plasma metabolites

While Burkholderiales and Eubacteriaceae are associated with colorectal cancer, a causal relationship has not yet been fully established. This study aimed to assess their causal effects and associated plasma metabolites on colorectal cancer. Summary statistics from genome-wide association studies were analyzed for gut microbiota (n = 7738), 1400 plasma metabolites (n = 8299), and colorectal cancer (n = 321 040). Genetic correlations were estimated using linkage disequilibrium score regression. Causal relationships were assessed using Mendelian randomization. Furthermore, a two-step mediation analysis was performed to estimate the proportion of the effect of Burkholderiales and Eubacteriaceae on colorectal cancer mediated by plasma metabolites. The inverse variance weighted method was primarily used to estimate the effect. Our results suggested the causal effects of 13 Burkholderiales and eight Eubacteriaceae taxa on colorectal cancer. The positive effect of Oxalobacteraceae , Oxalobacter and Oxalobacter formigenes was potentially mediated by dihomo-linolenoylcarnitine, while the protective effect of Eubacterium siraeum may involve 1-linoleoyl-GPE. Sensitivity analyses indicated no significant heterogeneity or pleiotropy. This study suggests the potential causal effects of the Burkholderiales and Eubacteriaceae taxa on colorectal cancer, with effects potentially mediated by the metabolites dihomo-linolenoylcarnitine and 1-linoleoyl-GPE, respectively. It should be emphasized that these findings are inherently observational in nature and do not establish definitive causality, which is a limitation of the study due to the relaxed statistical threshold for instrumental variable selection and the restriction of the analysis to populations of European ancestry. Further experimental and clinical studies are required to elucidate these mechanistic relationships. Aunque Burkholderiales y Eubacteriaceae están asociados con el cáncer colorectal (CCR), su relación causal no ha sido completamente dilucidada. Este estudio tuvo como objetivo evaluar sus efectos causales, junto con los metabolitos plasmáticos asociados, sobre el CCR. Se analizaron las estadísticas resumidas de los estudios de asociación de genoma completo de la microbiota intestinal (N = 7738), 1400 metabolitos plasmáticos (N = 8299) y CCR (N = 321.040). Las correlaciones genéticas se estimaron mediante regresión de puntuación de desequilibrio de ligamiento. Las relaciones causales se evaluaron mediante aleatorización mendeliana. Además, se realizó un análisis de mediación en dos pasos para estimar la proporción del efecto de Burkholderiales y Eubacteriaceae sobre el CCR mediado por metabolitos plasmáticos. Se utilizó principalmente el método de la ponderación de la varianza inversa para evaluar la estimación del efecto. Nuestros resultados sugirieron efectos causales de 13 taxones de Burkholderiales y de 8 taxones de Eubacteriaceae sobre el CCR. El efecto positivo de Oxalobacteraceae, Oxalobacter y Oxalobacter formigenes estuvo potencialmente mediado por la dihomo-linolenoilcarnitina, mientras que el efecto protector de Eubacterium siraeum podría involucrar a la 1-linoleoil-glicero-3-fosfoetanolamina (1-linoleoil-GPE). Los análisis de sensibilidad no indicaron heterogeneidad o pleiotropía significativas. Este estudio sugiere posibles efectos causales de taxones de Burkholderiales y Eubacteriaceae sobre el CCR, con efectos potencialmente mediados por los metabolitos dihomo-linolenoilcarnitina y 1-linoleoil-GPE, respectivamente. Cabe enfatizar que estos hallazgos son inherentemente observacionales y no establecen una causalidad definitiva, una limitación subrayada por el umbral estadístico relajado para la selección de variables instrumentales y la restricción del análisis a poblaciones de ascendencia europea. Se requieren más estudios experimentales y clínicos para investigar estas relaciones mecanísticas.