Μελέτη των κρίσιμων περιόδων μεταγεννητικής ανάπτυξης που εξαρτώνται από τους NMDA υποδοχείς και επηρεάζουν τη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού και του ιππόκαμπου

Ως κρίσιμη περίοδο ορίζουμε μια πολύ συγκεκριμένη χρονική περίοδο κατά την οποία ερεθίσματα από το περιβάλλον ρυθμίζουν την ανάπτυξη των νευρωνικών δικτύων του εγκεφάλου και δημιουργούν μόνιμες αλλαγές. Μια κρίσιμη περίοδος στο οπτικό σύστημα που έχει μελετηθεί εκτενώς αφορά στις μεταγεννητικές ημέρες 19 έως 32 κατά τις οποίες εξωγενή οπτικά ερεθίσματα είναι απαραίτητα για τη δημιουργία οφθαλμικών στηλών στο φλοιό για τον κάθε οφθαλμό. Έως τώρα όμως, καμία μελέτη δεν έχει εξετάσει συγκεκριμένες μεταγεννητικές περιόδους ανάπτυξης που να επηρεάζουν συγκεκριμένες γνωστικές λειτουργίες κατά την ενηλικίωση. Στόχος αυτής της μελέτης είναι να διερευνηθεί η ύπαρξη κρίσιμων περιόδων για την ανάπτυξη διαφορετικών γνωστικών λειτουργιών οι οποίες βασίζονται στη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού και του ιπποκάμπου. Η μελέτη εστιάζει στη δεύτερη μεταγεννητική εβδομάδα, κατά τη διάρκεια της οποίας συμβαίνουν έντονες αλλαγές τόσο στον προμετωπιαίο φλοιό όσο και στον ιππόκαμπο, συμπεριλαμβανομένων και αλλαγών στα επίπεδα έκφρασης των υπομονάδων των NMDA-υποδοχέων του γλουταμινικού οξέος που υποστηρίζουν μηχανισμούς πλαστικότητας στον εγκέφαλο. Χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο νεογνικής χορήγησης MK-801 ώστε να προκληθεί αναστολή της λειτουργίας των NMDA-υποδοχέων σε διακριτές χρονικές περιόδους κατά τη διάρκεια της δεύτερης μεταγεννητικής εβδομάδας: α) στο τέλος της 2ης μεταγεννητικής εβδομάδας, β) σε όλη τη διάρκεια της 2ης μεταγεννητικής εβδομάδας και γ) στην αρχή 2ης μεταγεννητικής εβδομάδας. Το νεογνικό μοντέλο ΜΚ-801 όπου αποκλείονται οι NMDA-υποδοχείς προς το τέλος της δεύτερης μεταγεννητικής εβδομάδας (p11-p15) παρουσιάζει ελλείμματα στη δοκιμασία αναγνώρισης χρονικής σειράς αντικειμένου, στη δοκιμασία απόσβεσης μνήμης φόβου, στη δοκιμασία κοινωνικότητας και στη δοκιμασία μνήμης κοινωνικότητας. Παράλληλα αυτό το μοντέλο χαρακτηρίζεται από μειωμένη αυθόρμητη δραστηριότητα σε προμετωπιαίο φλοιό και ιππόκαμπο. Ως προς το συγχρονισμό των νευρωνικών κυκλωμάτων, παρουσιάζεται μείωση των υψηλών γάμμα ταλαντώσεων στον προμετωπιαίο φλοιό και αύξηση των γάμμα ταλαντώσεων στον ιππόκαμπο. Ο αποκλεισμός των NMDA-υποδοχέων λοιπόν στο τέλος της 2ης μεταγεννητικής εβδομάδας επηρεάζει κατά κύριο λόγο τις γνωστικές λειτουργίες που βασίζονται κυρίως στη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού. Όσον αφορά στο νεογνικό μοντέλο χορήγησης ΜΚ-801 σε όλη τη δεύτερη μεταγεννητική εβδομάδα (p7-p14), αυτό παρουσιάζει ελλείμματα στις δοκιμασίες αναγνώρισης χρονικής σειράς αντικειμένου, νέας θέσης αντικειμένου και νέου αντικειμένου. Επίσης παρουσιάζει ελλείμματα στη δοκιμασία απόσβεσης μνήμης φόβου και στη δοκιμασία κοινωνικότητας. Στη δοκιμασία μνήμης κοινωνικότητας έλλειμμα παρουσιάζουν μόνο οι θηλυκοί μύες. Τα παραπάνω ελλείμματα συνοδεύονται από μειωμένο αριθμό κυττάρων που εκφράζουν παρβαλβουμίνη στον προμετωπιαίο φλοιό, αλλά όχι στον ιππόκαμπο, ενώ παράλληλα το εν λόγω μοντέλο χαρακτηρίζεται από μειωμένη αυθόρμητη δραστηριότητα στον προμετωπιαίο φλοιό και στον ιππόκαμπο. Στο συγχρονισμό των νευρωνικών κυκλωμάτων στον προμετωπιαίο φλοιό παρουσιάζεται αύξηση των ρυθμών θήτα, δέλτα και γάμμα ενώ παρατηρείται μείωση των υψηλών γάμμα ρυθμών. Αντιθέτως στον ιππόκαμπο παρατηρείται αύξηση σε όλους τους ρυθμούς. Ο αποκλεισμός των NMDA-υποδοχέων λοιπόν καθ’όλη τη διάρκεια της 2ης μεταγεννητικής εβδομάδας φαίνεται να επηρεάζει περισσότερο τις γνωστικές λειτουργίες που βασίζονται στη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού και του ιπποκάμπου. Τέλος, το νεογνικό μοντέλο ΜΚ-801 στο οποίο γίνεται αποκλεισμός των NMDA-υποδοχέων στην αρχή της δεύτερης μεταγεννητικής εβδομάδας (p7-p11) χαρακτηρίζεται από ελλείματα στη δοκιμασία αναγνώρισης χρονικής σειράς αντικειμένου και νέου αντικειμένου καθώς και στη δοκιμασία κοινωνικότητας. Στη δοκιμασία αναγνώρισης νέας θέσης αντικειμένου, μόνο οι αρσενικοί μύες της ομάδας p7-p11 ΜΚ-801 παρουσιάζουν έλλειμμα. Επομένως, ο αποκλεισμός των NMDA-υποδοχέων αυτήν την περίοδο φαίνεται να επηρεάζει γνωστικές λειτουργίες που βασίζονται στη λειτουργία τόσο του προμετωπιαίου φλοιού όσο και του ιπποκάμπου. Η αυθόρμητη δραστηριότητα σε αυτό το μοντέλο μειώνεται μόνο στον προμετωπιαίο φλοιό, όπου φαίνεται να επηρεάζεται και ο συγχρονισμός των νευρωνικών κυκλωμάτων καθώς παρατηρείται μείωση των γάμμα και των υψηλών γαμμα ρυθμών. Τα παραπάνω αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα πως υπάρχουν διαφορετικές κρίσιμες περίοδοι ανάπτυξης για τον προμετωπιαίο φλοιό και τον ιππόκαμπο, οι οποίες πιθανόν και να αλληλεπικαλύπτονται, καθώς επέμβαση σε περιορισμένα χρονικά παράθυρα κατά τη δεύτερη μεταγεννητική εβδομάδα οδηγεί στην εμφάνιση δυσλειτουργιών του προμετωπιαίου φλοιού και του ιπποκάμπου με τρόπο εξαρτώμενο από τη χρονική περίοδο της έκθεσης. Μελλοντική διαλεύκανση του μηχανισμού θα οδηγήσει σε πιθανούς αποτελεσματικούς θεραπευτικούς στόχους νευροαναπτυξιακών διαταραχών όπως η Σχιζοφρένεια.