Mechanistic Evaluation and Solvent-Based Linear Free Energy Relationship in the Alkylation of ABT-199 Using Di-tert-butyl Chloromethyl Phosphate

烷基化 化学 溶剂 磷酸盐 自由能关系 计算化学 有机化学 药物化学 动力学 催化作用 物理 量子力学 反应速率常数
作者
Kaid C. Harper,Russel Klix,Yu‐Ming Pu,Jeremy Henle,Jianguo Ji,Yi‐Yin Ku
出处
期刊:Organic Process Research & Development [American Chemical Society]
卷期号:26 (3): 994-1001
标识
DOI:10.1021/acs.oprd.1c00363
摘要

To ensure successful scale-up for a prodrug of ABT-199, the key alkylation step was optimized, and the mechanism was explored. The use of 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene was essential for high conversion and selectivity, and statistical experimental design yielded the optimal stoichiometries to maximize the yield and minimize impurities. Kinetic interrogation demonstrated that the rate-determining step was phosphate activation and not alkylation as might be presumed, and evidence for a radical chain mechanism was uncovered. Further support for a radical chain mechanism was found in a novel solvent-based linear free energy relationship between the Hansen solubility parameters and the observed rate. The level of mechanistic understanding informed successful scale up to 1, 10, and 20 kg.
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